2024年2月14日，石藥集團在CDE藥物臨床試驗登記與信息公示平臺網(wǎng)站上，登記了一項ROR1 ADC藥物SYS6005，在多種晚期惡性腫瘤中患者中，啟動I期臨床試驗CTR20250511，悄然之間，石藥進入臨床的自主開發(fā)ADC藥物來到了8款。

石藥ROR1 ADC藥物SYS6005登記信息

來源：CDE藥物臨床試驗登記與信息公示平臺

石藥集團作為國內(nèi)傳統(tǒng)藥企，近年來在新技術上進行了廣泛積極布局，例如在mRNA領域并不算首批研發(fā)企業(yè)，但基于其深厚的復雜制劑研發(fā)經(jīng)驗，上演了后來居上的案例，成功開發(fā)了中國首 款mRNA疫苗上市產(chǎn)品。

在ADC領域，石藥集團的涉足同樣并不算最早，首 款ADC藥物DP303c在2019年10月進入臨床，根據(jù)當前公開信息顯示，石藥集團通過內(nèi)部研發(fā)或合作，目前有10款產(chǎn)品已經(jīng)獲得臨床試驗批準，并且多款已經(jīng)推入III期階段，兩款產(chǎn)品實現(xiàn)了海外授權(quán)，同時還有多款處于臨床前，大有如mRNA領域中厚積薄發(fā)的潛力，本文簡要梳理石藥集團的ADC藥物研發(fā)管線。

石藥集團ADC藥物管線

來源：CDE

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DP303c

DP303c石藥集團首個開發(fā)的ADC產(chǎn)品，以HER2為靶點，于2019年7月獲國家藥監(jiān)局批準臨床，目前最快的臨床已進入兩項III期臨床研發(fā)，同時還有多個單藥及聯(lián)合治療臨床同時正在開展。

DP303c作為下一代HER2 ADC，抗體部分同樣采用曲妥珠單抗，毒素采用MMAE，連接子在VC的基礎上稍加改進，采用了Q295的定點偶聯(lián)，DAR值為2。

DP303c結(jié)構(gòu)

來源：OncoTargets and Therapy 2022: 15 331–343

2024年公布的I期臨床結(jié)果顯示，截至2023年2月28日，中位隨訪時間為12.0個月。在91例可評估療效的患者中，39例患者達到客觀反應，包括32例確診反應和7例未確認反應。

在66例療效可評估的乳腺癌患者中，34例患者 （51.5%）達到客觀反應，51例患者（77.3%）得到控制，所有乳腺癌患者的中位PFS為6.4個月。

在結(jié)直腸癌和胃癌亞組的分析中，ORR分別為10.0%和25.0%，DCR分別為30.0%和50.0%，此外在唾液腺癌患者和小腸癌患者中，也各觀察到一例響應。

DP303c I期臨床試驗結(jié)果

來源：Precision Oncology (2024) 8: 200

在首次以1.0至4.0mg/kg的劑量施用DP303c后，DP303c和總抗體在藥代動力學特征上表現(xiàn)出相似性，其特征是相似的暴露水平、較長的半衰期和低清除率。在3.0mg/kg的劑量水平下，DP303c和總抗體的半衰期分別為2.98天和2.81天，一定程度體現(xiàn)了定點偶聯(lián)技術的穩(wěn)定性，將3.0mg/kg Q3W被確定為推薦的II期劑量。

目前DP303c正在進行，對比曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱/卡培他濱三線及以上治療HER2陽性晚期乳腺癌、以及對比恩美曲妥珠單抗在晚期乳腺癌中兩項關鍵III期頭對頭臨床試驗，同時還在卵巢癌中進行探索。

2

JSKN003

目前石藥集團另外一款處于III期的ADC藥物JSKN003同樣靶向HER2 ，但是抗體母體為HER2雙表位抗體，同時毒素采用拓撲異構(gòu)酶抑制劑。2024年9月30日，石藥集團以最高共計30.8億元人民幣的首付款和里程碑付款，加凈銷售額兩位數(shù)百分比的特許權(quán)使用費的形式，從康寧杰瑞獲得JSKN003在中國內(nèi)地的商業(yè)化權(quán)利。

JSKN003是由康寧杰瑞開發(fā)的HER2雙表位ADC，抗體部分是共輕鏈結(jié)構(gòu)，重鏈則由已上市的HER2單抗曲妥珠單抗、帕妥珠單抗組成，靶向HER2胞外區(qū)的ECD2和ECD4兩個表位，連接子為可切割Dibenzocyclooctyne tetrapeptide，毒素為TOP I抑制劑，通過糖基定點偶聯(lián)，DAR值約為4。

JSKN003結(jié)構(gòu)

來源：康寧杰瑞官網(wǎng)

2024年ASCO期間公布中國I期臨床數(shù)據(jù)顯示，45例患者可進行總體有效性分析，ORR為51.1%（23/45），DCR為93.3%。IHC 1+、2+和3+患者的ORR分別為14.3%（1/7）、35.0%（7/20）和83.3%（15/20），最高劑量爬升至8.4 mg/kg。

其中，既往接受過抗HER2治療的患者ORR達到了57.1%（16/28），21例既往接受過抗HER2 ADC治療的患者ORR達到了57.1%（12/21）。

JSKN003中國I期臨床結(jié)果

來源：康寧杰瑞官網(wǎng)

在HER2陽性患者中，15例乳腺癌患者的ORR為73.3%，5例胃癌患者的ORR為80%；在HER2低表達患者中，9例乳腺癌患者的ORR為33.3%，5例胃癌患者的ORR為20%。

中位治療時間為19.2周（約4.5個月），3級TRAEs發(fā)生率僅為19.6%（9/46 pts），無3級以上TRAEs。3例（6.5%）患者發(fā)生治療相關嚴重不良事件（SAEs），1例為3級惡心，2例為2級間質(zhì)性肺炎，未發(fā)生劑量限制性毒性（DLT）事件，無TRAE導致終止治療。

JSKN003中國I期臨床結(jié)果

來源：康寧杰瑞官網(wǎng)

JSKN003目前正在進行兩項III期臨床，其也是全球首個啟動III期臨床的雙抗ADC藥物。2023年率先啟動了治療HER2低表達的、一線或二線治療失敗的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌III期臨床，2025年2月剛剛啟動對比恩美曲妥珠單抗（T-DM1）治療HER2陽性晚期乳腺癌的III期臨床研究，未來值得期待。

再次回到石藥集團的自主研發(fā)管線，成功開發(fā)了DP303c后，基于Q295的定點偶聯(lián)技術平臺，石藥集團繼續(xù)開發(fā)了CLDN18.2 ADC藥物SYSA1801和Nectin-4 ADC藥物SYS6002，并且兩者都實現(xiàn)了海外授權(quán)。

3

SYSA1801

SYSA1801是石藥集團開發(fā)的第二款ADC產(chǎn)品。2022年7月28日，石藥集團宣布將Claudin18.2 ADC新藥SYSA1801的大中華區(qū)外全球權(quán)益授權(quán)給Elevation Oncology，后者支付2700萬美元預付款+1.48億美元開發(fā)及監(jiān)管里程碑金額+10.2億美元銷售里程碑金額，以及最高雙位數(shù)比例的銷售分成。

SYSA1801（EO-3021）在多個方面進行了差異化的設計，抗體方面對CLDN18.2具有高度選擇性，不結(jié)合CLDN18.1，F(xiàn)c端保持完整的CDC/ADCC功能，同時采用MMAE作為payload，酶裂解工藝，Q295的定點偶聯(lián)，DAR值為2。

SYSA1801（EO-3021）結(jié)構(gòu)

來源：Elevation Oncology官網(wǎng)

2023年ASCO期間，EO-3021/SYSA1801公布了其在中國進行的I期臨床數(shù)據(jù)，17例可評估的胃癌患者中，客觀響應率達到47.1%，疾病控制率達到64.7%。

SYSA1801中國I期臨床結(jié)果

來源：Elevation Oncology官網(wǎng)

來到美國臨床，Elevation Oncology對EO-3021/SYSA1801的臨床設計更為激進，起始劑量從0.5mg/kg提升到1mg/kg，同時對入組患者的CLDN18.2表達量不做要求，而此前中國患者的CLDN18.2表達量嚴格控制在>1%。

就是這一激進設計幾乎讓Elevation Oncology陷入絕境，2024年8月6日，Elevation oncology公布EO-3021在美國開展I期臨床結(jié)果，15位可評估患者中的響應率僅為20%，還包括一例未確認PR，遠低于此前中國I期臨床的47%響應率，基于此消息Elevation oncology股價暴跌63%。

但將美國臨床中的CLDN18.2表達量>20%的七位患者進行分層分析，其響應率和疾病控制率分別為42.8%和71.4%，和此前中國臨床的數(shù)據(jù)基本一致，仍然還有機會，>20%也和其它幾款CLDN18.2 ADC入組的表達量要求類似。

EO-3021/SYSA1801美國I期臨床結(jié)果

來源：Elevation Oncology官網(wǎng)

特別是通過藥代動力學的分析，相較于傳統(tǒng)的VC-MMAE ADC，EO-3021/SYSA1801具有更高的總ADC和血漿游離MMAE暴露量，一定程度顯示了Q295定點偶聯(lián)技術的優(yōu)勢。

EO-3021/SYSA1801美國I期臨床結(jié)果

來源：Elevation Oncology官網(wǎng)

同時在安全性方面，和其它CLDN18.2 ADC比較，EO-3021/SYSA1801也顯示出更低的毒素相關毒性，進一步凸顯其結(jié)構(gòu)差異化設計的優(yōu)勢。

EO-3021/SYSA1801美國I期臨床結(jié)果

來源：Elevation Oncology官網(wǎng)

目前EO-3021/SYSA1801在中美采用了差異性的臨床推進策略，中國正在進行一項聯(lián)合卡培他濱對比奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱一線治療CLDN18.2陽性、PD-L1 CPS<5的Ib/III期研究，在美國則分別和二線VEGFR抗體Ramucirumab、以及一線PD-1抗體dostarlimab的聯(lián)合治療臨床試驗，并將CLDN18.2表達量限定在25%以上，期待相關臨床早日傳來臨床捷報。

4

SYS6002

SYS6002是石藥集團開發(fā)的第三款ADC產(chǎn)品，2023年2月13日，石藥集團與Corbus Pharmaceuticals訂立獨家授權(quán)協(xié)議，將Nectin-4 ADC在海外多個地區(qū)的開發(fā)及商業(yè)化授權(quán)給Corbus，后者將支付750萬美元預付款，以及1.3億美元的潛在開發(fā)及監(jiān)管里程碑付款，以及最多5.55億美元的潛在銷售里程碑付款 ，以及一定比例的銷售分成。合同總金額高達6.925億美元。

SYS6002（CRB-701）也在多個方面進行了差異化的設計，F(xiàn)c端保持完整的CDC/ADCC功能，同時采用MMAE作為payload，酶裂解工藝，Q295的定點偶聯(lián)，DAR值為2。

SYS6002（CRB-701）結(jié)構(gòu)

來源：Corbus官網(wǎng)

2024年ASCO會議期間，石藥集團首次公布了SYS6002在中國進行的I期臨床數(shù)據(jù)，整體人群中取得了28%的客觀響應率，68%的疾病控制率。在尿路上皮癌中取得了44%的客觀響應率，78%的疾病控制率；在宮頸癌中取得了43%的客觀響應率，86%的疾病控制率。

SYS6002（CRB-701）中國I期臨床結(jié)果

來源：Corbus官網(wǎng)

2024年2月14日，2025 ASCO GU會議上，石藥合作伙伴Courbus首次公布了SYS6002在美國進行的I期臨床數(shù)據(jù)，整體人群中取得了27%的客觀響應率，77%的疾病控制率，于中國人群高度一致。

在特定適應癥中有部分差異，美國臨床尿路上皮癌中取得了25%的客觀響應率，50%的疾病控制率；在宮頸癌中取得了50%的客觀響應率，50%的疾病控制率。

SYS6002（CRB-701）美國I期臨床結(jié)果

來源：Corbus官網(wǎng)

但是在頭頸鱗癌中，美國臨床中取得了較大突破，取得了57.1%的客觀響應率，高于Seagen Nectin-4 ADC藥物PADCEV 23.9%的數(shù)據(jù)，也高于PD-1抗體Keytruda 18%的數(shù)據(jù)，有望成為其差異化開發(fā)的突破口。

SYS6002（CRB-701）美國I期臨床結(jié)果

來源：Corbus官網(wǎng)

安全性方面，相較于目前其它Nectin-4的偶聯(lián)藥物，SYS6002表現(xiàn)出極 佳的安全性，特別毒素相關的不良反應要先祖低于其它產(chǎn)品，即便在4.5mg/kg也沒有出現(xiàn)劑量限制性毒性，目前石藥優(yōu)先選擇了2.7mg/kg和3.6mg/kg作為拓展組。

SYS6002（CRB-701）中國I期臨床結(jié)果

來源：Corbus官網(wǎng)

目前SYS6002在中國的I期臨床試驗仍在進行中，同時也啟動了一項聯(lián)合PD-1抗體在晚期尿路上皮癌及其他晚期實體瘤患者中I/II期臨床試驗，特別美國I期臨床的一致性數(shù)據(jù)公布，也大大加強了產(chǎn)品開發(fā)的確定性，整體上基于其研發(fā)進度，以及初步有效性和安全性數(shù)據(jù)，未來值得期待。

雖然三款藥物的開發(fā)讓石藥集團在ADC藥物研發(fā)方面具有一定的先發(fā)優(yōu)勢，特別是定點偶聯(lián)的技術平臺初步得到臨床驗證，但是基于下一代ADC藥物研發(fā)競爭不斷升級，石藥集團也再次將其ADC平臺進行升級，同時也多個未公開的新靶點上進行了布局。

根據(jù)有限的專利公開顯示，新ADC平臺方面，藥物毒素從MMAE過渡到自主開發(fā)的拓撲異構(gòu)酶抑制劑毒素，具體方式為在第一三共基礎上進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，或應用到EGFR、B7H3及HER3等多個新的ADC項目。

CPO301/SYS6010是臨床中石藥集團首 款，采用自主開發(fā)拓撲異構(gòu)酶抑制劑毒素的ADC藥物，連接子采用GGFG，DAR值為7左右。CPO301/SYS6010正在非小細胞肺癌及其它多個癌種中進行單藥或聯(lián)合治療臨床。

2024年1月2日，CPO301/SYS6010獲NMPA授予突破性治療認定，擬定適應癥為單藥用于經(jīng)EGFR-TKI和含鉑化療治療失敗的EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌，其也將是全球首 款進入臨床三期的采用撲異構(gòu)酶抑制劑毒素的EGFR ADC藥物，同時基于EGFR在多個癌種的高表達，CPO301/SYS6010未來市場不可限量。

除此之外，石藥集團在連接子方面進行了諸多嘗試，在VC和VA相關酶可裂解連接子的基礎上，進行PEG親水性優(yōu)化處理，提高整體ADC藥物特性，或應用到B7H3等新的ADC項目。

偶聯(lián)方式上，石藥仍然是定點偶聯(lián)的技術持續(xù)推動者，通過計算機輔助藥物設計對抗體進行建模，對溶劑可及性高及空間結(jié)構(gòu)暴露的點進行谷氨酰胺突變，或者將抗體谷氨酰胺周圍的氨基酸變?yōu)榭臻g結(jié)構(gòu)較小的氨基酸，或者插入帶有Q氨基酸殘基的短肽。

這樣就可以提高谷氨酰胺的暴露，增加反應性谷氨酰胺數(shù)量，使得反應性谷氨酰胺成為mTGase酶催化的偶聯(lián)位點，從而提高ADC藥物的DAR值，或應用到ROR1等新的ADC項目中，將DAR值提高4。同時該平臺最高可將dar值提高到10以上，以開發(fā)高藥物負載的ADC藥物。

總體來看，石藥集團的ADC開發(fā)策略兼具創(chuàng)新性與務實性，通過差異化靶點選擇和技術優(yōu)化，展現(xiàn)出成為國內(nèi)ADC領域頭部玩家的潛力。石藥集團以豐富的產(chǎn)品管線、先進的技術、國際化的布局以及順利的臨床進展，都為整個集團的發(fā)展奠定了堅實的基礎，成為中國乃至全球ADC藥物研發(fā)領域厚積薄發(fā)的新勢力。