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針對(duì)體重管理，國(guó)家出手了。在十四屆全國(guó)人大三次會(huì)議3月9日舉行的記者會(huì)上，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)主任雷海潮表示，將持續(xù)推進(jìn)“體重管理年”3年行動(dòng)，普及健康生活方式。

據(jù)悉，2024年6月，國(guó)家衛(wèi)生健康委等16個(gè)部門聯(lián)合制定了《“體重管理年”活動(dòng)實(shí)施方案》，提出從2024年起，計(jì)劃通過三年左右時(shí)間，實(shí)現(xiàn)“體重管理支持性環(huán)境廣泛建立，全民體重管理意識(shí)和技能顯著提升，健康生活方式更加普及，全民參與、人人受益的體重管理良好局面逐漸形成，部分人群體重異常狀況得以改善”的目標(biāo)。

2024年10月，國(guó)家衛(wèi)健委印發(fā)《肥胖癥診療指南（2024年版）》，規(guī)范我國(guó)肥胖癥臨床診療，為患者提供個(gè)性化診療方案，不斷提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)肥胖癥診療同質(zhì)化水平。

顯然，肥胖已成為重大公共衛(wèi)生問題。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計(jì)，全球肥胖成人的數(shù)目自1990年來翻了一倍，而肥胖青少年的數(shù)目提高了4倍。截至2022年，全球超過10億人患有肥胖癥。我國(guó)約48.9%成人伴有超重或肥胖。由于肥胖會(huì)提高心血管疾病、糖尿病、代謝相關(guān)性脂肪性肝炎（MASH）等多種慢性病的風(fēng)險(xiǎn)，它已經(jīng)成為全球重大健康問題之一。

隨著諾和諾德（Novo Nordisk）開發(fā)的Wegovy（semaglutide，司美格魯肽）成為2014年來FDA批準(zhǔn)的首 款控制普通肥胖癥或超重的新藥，減重藥物一時(shí)間成為藥企們競(jìng)相角逐的對(duì)象。加上國(guó)家越來越重視體重管理，國(guó)產(chǎn)減肥藥正在迎來新風(fēng)口。

當(dāng)前國(guó)內(nèi)減肥藥布局情況

目前，我國(guó)共有5種藥物獲批用于成年原發(fā)性肥胖癥患者減重治療：分別是奧利司他、利拉魯肽、貝那魯肽、司美格魯肽及替爾泊肽。除奧利司他外，其余均為GLP-1藥物。

2023年7月，華東醫(yī)藥的利拉魯肽注射液（利魯平）在國(guó)內(nèi)獲批上市，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑類（GLP-1R）減肥藥物。該藥每日注射一次，與奧利司他形成院內(nèi)外市場(chǎng)協(xié)同。

同一年，仁會(huì)生物的貝那魯肽（菲塑美）獲批上市，是國(guó)內(nèi)第二款獲批上市的GLP-1R藥物，由于該藥需每日注射三次，患者依從性較低。

2024年，諾和諾德的司美格魯肽（semaglutide）和禮來的替爾泊肽（tirzepatide）陸續(xù)在國(guó)內(nèi)獲批上市，用于長(zhǎng)期體重管理。司美格魯肽是一種長(zhǎng)效GLP-1類似物，它與天然GLP-1的氨基酸序列具有94%的同源性，在人體內(nèi)能模仿GLP-1發(fā)揮食欲和熱量攝入調(diào)節(jié)等生理功能。

替爾泊肽是一款葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）受體和GLP-1受體的雙重激動(dòng)劑，該藥結(jié)合了GLP-1和GIP兩種激素的合成模擬物，能夠讓人感到飽腹。

2024年，諾和諾德的三款司美格魯肽產(chǎn)品合計(jì)銷售額約293億美元，其中降糖用注射劑Ozempic約174.7億美元，減重用注射劑Wegovy約84.5億美元，降糖用口服片劑Rybelsus約33.8億美元。替爾泊肽2024年全球銷售額約為165億美元，其中降糖版Mounjaro貢獻(xiàn)約115.4億美元，減重版Zepbound約49.3億美元。司美格魯肽和替爾泊肽國(guó)內(nèi)上市后，兩款藥物迅速成為國(guó)內(nèi)減肥藥市場(chǎng)的主力軍。

在已上市產(chǎn)品之外，國(guó)內(nèi)還有一大波在研產(chǎn)品。主要包括生物類似藥和創(chuàng)新藥。由于司美格魯肽的中國(guó)專利最早將于2026年到期，目前，國(guó)內(nèi)已有大量仿制藥企布局該賽道。根據(jù)CDE公布的數(shù)據(jù)，僅司美格魯肽生物類似藥就有二十余家企業(yè)布局，包括九源基因、齊魯制藥、正大天晴、華潤(rùn)雙鶴等，其中，九源基因、麗珠集團(tuán)、齊魯制藥、珠海聯(lián)邦4家企業(yè)均已提交上市申請(qǐng)，其中九源基因、麗珠集團(tuán)、珠海聯(lián)邦均按照3.3類生物類似藥申報(bào)，齊魯制藥按2.2類化藥申報(bào)。國(guó)內(nèi)司美格魯肽首仿藥物爭(zhēng)奪硝煙彌漫。

創(chuàng)新藥方面，信達(dá)生物的瑪仕度肽進(jìn)度靠前，這是一款GLP-1R/GCGR（胰高血糖素受體）雙重激動(dòng)劑，在激動(dòng)GLP-1R實(shí)現(xiàn)降糖減重的基礎(chǔ)上，通過同時(shí)激動(dòng)GCG受體直接作用肝臟并燃燒內(nèi)臟脂肪，同時(shí)提高全身脂肪組織的能量消耗，在減重的同時(shí)，可實(shí)現(xiàn)降壓、降脂、降尿酸等全面代謝獲益。2024年2月，瑪仕度肽的減重適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲得CDE受理。

先為達(dá)生物的伊諾格魯肽是全球首個(gè)具有cAMP偏向性的新型長(zhǎng)效GLP-1激動(dòng)劑，其在成人2型糖尿病和肥胖癥三項(xiàng)中國(guó)Ⅲ期注冊(cè)臨床研究已順利完成。2024年12月，其用于成人長(zhǎng)期體重管理的適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲CDE受理。

從作用機(jī)制來說，國(guó)產(chǎn)減肥藥除了在長(zhǎng)效方面有所突破外，還主要聚焦在劑型改良（口服）、多/新靶點(diǎn)的開發(fā)。那么，這些新一代減肥療法進(jìn)展如何？

新一代減肥療法

口服減重藥物方面，國(guó)內(nèi)臨床進(jìn)展較快的有聞泰醫(yī)藥VCT220片、恒瑞醫(yī)藥HRS-7535片、誠(chéng)益生物AZD5004片等。

VCT220是聞泰醫(yī)藥自主研發(fā)的GLP-1R激動(dòng)劑，與利拉魯肽、司美格魯肽等注射劑相比，VCT220片具有降糖和減重效果平穩(wěn)、方便服用、不受進(jìn)食影響等優(yōu)點(diǎn)。目前其減重適應(yīng)癥已進(jìn)入III期臨床研究階段。

HRS-7535是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一種新型口服小分子GLP-1R激動(dòng)劑，既可以通過激活人的GLP-1R，促進(jìn)胰腺的胰島素分泌和降低胰高血糖素分泌并抑制胃排空，還可以通過影響中樞增強(qiáng)飽腹感和抑制食欲，直接減少能量的攝入等機(jī)制。目前，針對(duì)降糖和減重適應(yīng)癥已進(jìn)入III期臨床研究。

AZD5004是誠(chéng)益生物研發(fā)的一款低劑量小分子GLP-1R激動(dòng)劑，I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑相較，AZD5004在低劑量10mg與30mg展現(xiàn)積極的減重與血糖降低效果，并具有>70%的口服生物利用度以及良好的耐受性。AZD5004被Endpoints News認(rèn)為是備受期待的潛在重磅下一代GLP-1療法。

2023年，阿斯利康與誠(chéng)益生物達(dá)成協(xié)議，以潛在超20億美元的總額獲得AZD5004。阿斯利康將獲得在中國(guó)以外的所有地區(qū)對(duì)ECC5004的任何適應(yīng)癥的開發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利。

新靶點(diǎn)方面，主要瞄準(zhǔn)具有降脂增肌的靶點(diǎn)進(jìn)行開發(fā)。ActRII（激活素Ⅱ型受體），是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）受體家族的成員，包括活化素A和活化素B等。ActRⅡ存在于脂肪和肌肉細(xì)胞中。在脂肪細(xì)胞中，激活素通過ActRⅡ進(jìn)行脂質(zhì)存儲(chǔ)，這是肥胖的重要驅(qū)動(dòng)因素，阻斷該信號(hào)通路，則可促進(jìn)脂肪代謝；在肌肉細(xì)胞中，ActRⅡ受體傳導(dǎo)的信號(hào)通路能夠抑制肌肉生長(zhǎng)并導(dǎo)致其萎縮，阻斷骨骼肌中的激活素信號(hào)可以抑制這種萎縮，并可以促進(jìn)肌肉質(zhì)量的增加，幫助肥胖患者在減肥的同時(shí)改善身體成分和代謝。ActRII已成為減脂增肌的熱門靶點(diǎn)。

國(guó)內(nèi)來凱醫(yī)藥自主研發(fā)的LAE102是一種靶向ActRⅡA的單抗藥物，臨床前研究表明，可有效增加肌肉量并減少脂肪。而且，LAE102與GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合使用時(shí)，能夠進(jìn)一步減少脂肪積累，同時(shí)顯著減緩GLP-1藥物引起的肌肉流失，從而成為一種高質(zhì)量的體重管理候選藥物。目前公司已與禮來達(dá)成合作，禮來將負(fù)責(zé)在美國(guó)開展一項(xiàng)針對(duì)LAE102的Ⅰ期臨床研究，并承擔(dān)相關(guān)費(fèi)用。

Apelin（艾帕素）是一種因運(yùn)動(dòng)而釋放分泌的多肽，它通過與骨骼肌、心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用調(diào)節(jié)新陳代謝，調(diào)節(jié)新陳代謝并促進(jìn)肌肉再生。BioAge Labs公司研發(fā)的azelaprag是一款小分子、口服Apelin受體激動(dòng)劑，與禮來合作啟動(dòng)了一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)，評(píng)估azelaprag與低劑量tirzepatide（5mg）聯(lián)用治療肥胖癥的效果。不過結(jié)果很糟糕，由于觀察到azelaprag 治療組中患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，BioAge宣布決定停止針對(duì)其Azelaprag作為單一療法和與替爾泊肽聯(lián)合使用的臨床研究。

Amylin(胰淀素)是一種由胰島β細(xì)胞分泌的多肽激素，具有抑制食欲的作用。當(dāng)前研究表明，Amylin與GLP-1類藥物的減重成果相當(dāng)。而且由于其機(jī)制是抑制食欲，因此Amylin在消化系統(tǒng)副作用，尤其是肌肉損失上明顯優(yōu)于GLP-1。

近日羅氏以53億美元高價(jià)買下Zealand的Amylin類似物Petrelintide，欲開發(fā)GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑+Amylin類似物的聯(lián)用組合；艾伯維也曾以22.25億買下Gubra的Amylin類似物GUB014295, 欲開發(fā)GIP/GLP-1類藥物聯(lián)用組合。

在兩家公司之前，諾和諾德早已開始研發(fā)Amylin聯(lián)用方案。諾和諾德的CagriSema就是一款結(jié)合了司美格魯肽和Cagrilintide（一種長(zhǎng)效胰淀素類似物）的雙重療法，目前正在進(jìn)行2型糖尿病和肥胖治療的臨床III期研究。另外，諾和諾德于2023年7月，在國(guó)內(nèi)登記了一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，目的是在中國(guó)超重或肥胖受試者中評(píng)估Cagrilintide聯(lián)合司美格魯肽的有效性和安全性。

肥胖已經(jīng)成為全球性的公共衛(wèi)生難題，也是中國(guó)正在面臨的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一，雖然減重藥物在臨床應(yīng)用中屬于后端手段，但對(duì)超重及肥胖癥人群的長(zhǎng)期體重管理已然成為剛需。隨著國(guó)家政策的重視，國(guó)產(chǎn)減肥藥將迎來新的風(fēng)口，那些已布局下一代療法的藥企，未來將分得更大的蛋糕。

主要參考資料：

1. https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/Investor_Relations/events/Weight-Management-Virtual-Event-IR-presentation.pdf.

2. https://www.businesswire.com/news/home/20240213546755/en/.