恒瑞醫(yī)藥再掀出?？癯?！LPA小分子抑制劑HRS-5346以2億美元預(yù)付款+17.7億美元里程碑授權(quán)默沙東，創(chuàng)下國產(chǎn)口服慢病藥物License-out新高。繼石藥集團1億美元“賣青苗”后，恒瑞憑借二期臨床數(shù)據(jù)，將LPA靶點交易價值推至20億美元量級。從核酸藥到小分子，LPA為何成為巨頭必爭之地？口服劑型能否打破小核酸的注射困局，重塑心血管疾病治療范式？而默沙東重金押注背后，是補齊管線短板，還是對恒瑞技術(shù)的絕 對信任？本文深度解析：LPA靶點的科學邏輯、中美藥企的博弈暗線，以及口服慢病藥物的全球化野望。

　　19.7 億美元交易拆解：恒瑞為何能 “后來居上”？

　　2025 年 3 月 25 日，恒瑞醫(yī)藥一則公告在醫(yī)藥圈激起千層浪，其將自主研發(fā)的脂蛋白（a）[Lp (a)] 口服小分子項目 HRS-5346 大中華區(qū)以外全球權(quán)益授權(quán)給默沙東。根據(jù)協(xié)議，默沙東支付 2 億美元預(yù)付款，17.7 億美元里程碑金額，以及一定比例的銷售分成 ，交易總額高達 19.7 億美元。

　　回溯 2024 年 10 月，石藥集團將處于臨床前階段的小分子 Lpa 抑制劑授權(quán)給阿斯利康，預(yù)付款為 1 億美元，里程碑金額最高 19.2 億美元，以及銷售分成。對比二者不難發(fā)現(xiàn)，恒瑞 HRS-5346 雖交易總金額與石藥相當，但處于二期臨床階段的它預(yù)付款就高達 2 億美元，凸顯了臨床階段的顯著溢價。臨床數(shù)據(jù)是藥物價值的核心支撐，盡管 HRS-5346 的二期數(shù)據(jù)尚未披露，但從其口服劑型特性可窺得默沙東青睞的原因。對于慢性疾病而言，長期用藥是常態(tài)，患者的依從性至關(guān)重要。小核酸藥物雖在 LPA 靶點早期研究中驗證了可行性，但注射給藥方式在患者長期管理中存在痛點，患者需要頻繁前往醫(yī)療機構(gòu)接受注射，這對于行動不便的患者或偏遠地區(qū)患者尤為不便，也增加了感染等風險。而恒瑞的 HRS-5346 作為口服小分子藥物，患者可自行在家服藥，大大提高了用藥便利性和依從性，能夠更好地保證治療的持續(xù)性 ，這無疑是打動默沙東的關(guān)鍵因素之一。

　　再看默沙東的戰(zhàn)略布局，在 PD -1 抑制劑 “K 藥”（Keytruda）取得巨大成功后，默沙東也在積極尋找下一個增長極。目前默沙東心血管管線相對薄弱，而心血管疾病作為全球范圍內(nèi)的高發(fā)性疾病，市場需求巨大。Lp (a) 被證實是心血管疾病的獨立危險因素，全球約有 14 億人 Lp (a) 水平升高，開發(fā)針對 Lp (a) 的有效藥物，有望在心血管領(lǐng)域開辟新的市場空間，若能成功上市并廣泛應(yīng)用，接棒 “K 藥” 成為下一個增長極并非沒有可能，這便是默沙東在這場交易中的算盤 。

　　LPA 靶點：從小核酸到小分子的技術(shù)躍遷

　　脂蛋白（a）在體內(nèi)主要由肝臟合成，其結(jié)構(gòu)獨特，由載脂蛋白（a）與低密度脂蛋白通過二硫鍵相連構(gòu)成。Lp (a) 水平主要受遺傳因素控制，個體差異大且相對穩(wěn)定，一般不受飲食、運動等常規(guī)生活方式因素影響 。其在動脈粥樣硬化、纖維化等疾病進程中扮演著核心角色。在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中，Lp (a) 能夠促進膽固醇在血管壁的沉積，引發(fā)炎癥反應(yīng)，進而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞損傷、平滑肌細胞增殖和遷移，加速斑塊形成與進展。當 Lp (a) 水平升高時，會增加血液黏稠度，促進血小板聚集，形成血栓的風險顯著增加。在纖維化相關(guān)疾病中，如肺纖維化，Lp (a) 可以通過激活相關(guān)信號通路，促進成纖維細胞的活化和增殖，使其分泌大量細胞外基質(zhì)，導(dǎo)致組織纖維化 。

　　盡管 Lp (a) 在疾病中的關(guān)鍵作用已被明確，但針對它的成藥過程卻困難重重。從分子層面看，Lp (a) 的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，其載脂蛋白（a）具有高度多態(tài)性，包含多個 kringle 結(jié)構(gòu)域，這使得藥物分子難以精準識別并與之特異性結(jié)合 。Lp (a) 與其他脂蛋白存在相似結(jié)構(gòu)和功能，在設(shè)計藥物時，很難實現(xiàn)對 Lp (a) 的高選擇性，同時避免對其他脂蛋白產(chǎn)生不必要的影響 ，易導(dǎo)致藥物毒性和副作用的增加。

　　早期對 LPA 靶點的研究主要集中在小核酸藥物領(lǐng)域，如 Alnylam 等公司的探索，利用小核酸藥物的基因沉默機制，能夠有效降低 Lp (a) 水平，在臨床試驗中驗證了 Lp (a) 作為治療靶點的可行性。然而，小核酸藥物的注射給藥方式成為其廣泛應(yīng)用的一大障礙。對于需要長期治療的患者而言，頻繁注射不僅帶來身體上的痛苦，還對患者的生活便利性造成極大影響 。這使得患者的治療依從性降低，進而影響治療效果和疾病管理。

　　恒瑞的口服小分子藥物 HRS-5346 在技術(shù)上實現(xiàn)了重大突破。通過獨特的分子設(shè)計，其能夠精準識別 LPA 靶點上的特定氨基酸序列，利用分子間的氫鍵、范德華力等弱相互作用，實現(xiàn)高選擇性結(jié)合 。在保證與靶點有效結(jié)合的同時，恒瑞團隊對藥物分子進行了優(yōu)化，降低了藥物與其他非靶蛋白的親和力，減少了脫靶效應(yīng)，從而平衡了療效與毒性 。這種技術(shù)創(chuàng)新不僅解決了小核酸藥物給藥方式的痛點，還為 LPA 靶點藥物的開發(fā)開辟了新路徑，展現(xiàn)出口服小分子在慢病治療領(lǐng)域的巨大潛力 。

　　中美對決：石藥、恒瑞、默沙東的博弈

　　石藥集團在 LPA 小分子抑制劑的布局上采取了臨床前階段 “低價出?！?策略。2024 年 10 月，石藥集團將臨床前候選小分子藥物 YS2302018 授權(quán)給阿斯利康 ，僅獲得 1 億美元預(yù)付款，雖然里程碑金額最高可達 19.2 億美元，但臨床前階段的不確定性較高，后續(xù)里程碑款項的獲取存在諸多變數(shù) 。石藥集團此舉意在借助阿斯利康強大的研發(fā)實力和全球資源，加速藥物研發(fā)進程 。阿斯利康在心血管領(lǐng)域擁有深厚的研發(fā)底蘊和豐富的臨床試驗經(jīng)驗，其成熟的研發(fā)體系和專業(yè)團隊能夠為 YS2302018 的開發(fā)提供有力支持，幫助石藥集團在心血管藥物研發(fā)的激烈競爭中占據(jù)一席之地 。

　　恒瑞醫(yī)藥則展現(xiàn)出更大的野心，處于二期臨床階段的 HRS-5346 以 2 億美元預(yù)付款高價授權(quán)給默沙東 。這不僅體現(xiàn)了恒瑞對自身產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)和前景的高度自信，更試圖通過與默沙東的合作定義 LPA 小分子國際標準 。默沙東作為全球醫(yī)藥巨頭，在藥物研發(fā)、臨床試驗設(shè)計、審批申報以及商業(yè)化推廣等方面擁有全球頂尖的資源和經(jīng)驗 。恒瑞借助默沙東的平臺，將 HRS-5346 推向全球市場，使其在國際競爭中樹立標桿，為后續(xù)其他 LPA 小分子藥物的研發(fā)和評價提供參考標準，提升中國在該領(lǐng)域的話語權(quán) 。

　　默沙東在這場博弈中也有著自己的戰(zhàn)略考量。PD -1 抑制劑 “K藥” 的巨大成功讓默沙東嘗到甜頭，如今其試圖在心血管賽道復(fù)制這一神話 。通過與恒瑞醫(yī)藥合作，默沙東能夠快速獲得具有潛力的創(chuàng)新藥物，縮短研發(fā)周期，反超禮來、諾華等競爭對手 。在心血管疾病領(lǐng)域，Lp (a) 靶點藥物研發(fā)尚處于早期階段，誰能率先推出安全有效的產(chǎn)品，誰就能搶占市場先機 。默沙東憑借其強大的銷售網(wǎng)絡(luò)和市場推廣能力，有望將 HRS-5346 迅速商業(yè)化，實現(xiàn)市場份額的快速增長，在心血管賽道創(chuàng)造新的業(yè)績增長點 。

　　慢病口服藥風口：千億市場的三大挑戰(zhàn)

　　心血管疾病作為全球范圍內(nèi)的高發(fā)性慢病，其治療藥物的研發(fā)面臨著諸多挑戰(zhàn)。以恒瑞 HRS-5346 的研發(fā)進程為例，III 期臨床試驗是藥物上市前的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，然而心血管終點事件研究周期長、成本高，成為了橫亙在 HRS-5346 面前的一道難題 。心血管疾病的發(fā)展是一個長期漸進的過程，從藥物干預(yù)到觀察到心血管終點事件（如心肌梗死、卒中等）的發(fā)生或減少，往往需要數(shù)年甚至更長時間的隨訪觀察 。這期間不僅需要投入大量的人力、物力和財力用于患者招募、跟蹤隨訪、數(shù)據(jù)監(jiān)測與分析等工作，而且由于研究周期長，容易受到各種因素的干擾，如患者的失訪、治療方案的調(diào)整、新的治療方法或藥物的出現(xiàn)等，增加了試驗結(jié)果的不確定性和風險 。

　　為應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，恒瑞可能采取一系列策略。在試驗設(shè)計上，恒瑞可能會優(yōu)化試驗方案，合理選擇研究人群和終點指標，提高試驗的效率和敏感性 。例如，通過精準的生物標志物篩選，富集心血管事件發(fā)生風險較高的患者入組，從而縮短觀察時間，提高試驗檢測到藥物療效差異的能力 。加強與醫(yī)療機構(gòu)和科研團隊的合作，建立高效的臨床試驗協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，確保患者的招募、隨訪和數(shù)據(jù)管理工作能夠順利進行，提高試驗的質(zhì)量和可靠性 。

　　專利問題也是 LPA 靶點藥物研發(fā)過程中不可忽視的挑戰(zhàn)。Alnylam 在 LPA 靶點相關(guān)研究方面擁有核心專利，其專利覆蓋范圍可能涉及 LPA 靶點的作用機制、藥物設(shè)計思路以及相關(guān)的技術(shù)方法等 。這對于恒瑞等開發(fā) LPA 小分子藥物的企業(yè)來說，若不能妥善應(yīng)對專利問題，可能面臨專利侵權(quán)糾紛，阻礙藥物的研發(fā)和上市進程 。為繞開專利封鎖，恒瑞需要加大研發(fā)投入，進行創(chuàng)新的分子設(shè)計和技術(shù)路線探索 。通過對 LPA 靶點作用機制的深入研究，尋找新的作用位點或作用方式，設(shè)計出具有獨特結(jié)構(gòu)和作用機制的小分子藥物，避開 Alnylam 的專利保護范圍 。積極開展專利布局，在研發(fā)過程中及時申請專利，保護自身的創(chuàng)新成果，為產(chǎn)品的商業(yè)化提供法律保障 。

　　當前國內(nèi) LPA 靶點藥物研發(fā)呈現(xiàn)出火熱態(tài)勢，超 20 款 LPA 在研產(chǎn)品紛紛布局 。這種激烈的競爭雖然有利于推動技術(shù)進步和產(chǎn)品創(chuàng)新，但也帶來了同質(zhì)化競爭的隱憂 。若眾多在研產(chǎn)品在作用機制、療效和安全性等方面差異不大，可能會引發(fā) “授權(quán)價格戰(zhàn)” 。在授權(quán)合作過程中，企業(yè)為了獲得市場優(yōu)勢，可能會降低授權(quán)價格，壓縮利潤空間，影響企業(yè)的研發(fā)投入和創(chuàng)新積極性 。而且，同質(zhì)化競爭還可能導(dǎo)致資源的浪費，大量重復(fù)的研發(fā)工作消耗了有限的科研資源和資金，不利于整個行業(yè)的健康發(fā)展 。面對這一問題，企業(yè)需要注重差異化競爭，加強基礎(chǔ)研究和臨床前研究，挖掘 LPA 靶點的更多潛在作用機制和治療適應(yīng)癥，開發(fā)出具有獨特優(yōu)勢的產(chǎn)品 。行業(yè)協(xié)會和監(jiān)管部門也應(yīng)發(fā)揮引導(dǎo)作用，加強對研發(fā)項目的評估和監(jiān)管，避免盲目跟風和過度競爭，促進 LPA 靶點藥物研發(fā)行業(yè)的有序發(fā)展 。

　　結(jié)語

　　恒瑞醫(yī)藥與默沙東的20億美元合作，不僅是中國創(chuàng)新藥“技術(shù)出海”的又一里程碑，更標志著口服小分子在慢病領(lǐng)域的逆襲。LPA靶點從“冷門”到“爆款”的蛻變，印證了本土藥企從Fast-Follow到First-in-Class的野心。然而，心血管藥物的長周期研發(fā)、跨國巨頭的專利壓制，以及國內(nèi)扎堆研發(fā)的內(nèi)耗，仍是這場豪賭的潛在風險。若HRS-5346能成功闖關(guān)III期，或?qū)㈩嵏残『怂岑煼ǖ慕y(tǒng)治，開啟口服慢病藥物的新時代——這場關(guān)乎萬億市場的戰(zhàn)役，恒瑞能否成為規(guī)則制定者？答案或許藏在未來五年的臨床與市場中。

　　參考資料：

　　1、各公司官網(wǎng)