近日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）首次公開完整回復(fù)函（CRL）數(shù)據(jù)庫(kù)，披露了2020-2024年的202張CRL。這一舉措意義深遠(yuǎn)，以往藥企在藥品審批過程中如同在迷宮中摸索，對(duì)于審批被拒原因難以全面準(zhǔn)確了解，而此次大量CRL的公開，使藥品未獲批的原因及建議詳細(xì)呈現(xiàn)，為整個(gè)生物醫(yī)藥行業(yè)提供了寶貴的學(xué)習(xí)樣本和經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，極大地提升了審批過程的透明度。在這202張CRL中，眾多藥企出海的困境和問題隨之浮現(xiàn)，尤其是中國(guó)藥企，在走向國(guó)際市場(chǎng)的道路上，面臨著諸多挑戰(zhàn)，從生產(chǎn)環(huán)節(jié)的合規(guī)性，到臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性，再到生物分析方法的科學(xué)性，任何一個(gè)環(huán)節(jié)的疏漏都可能成為藥品獲批的阻礙。

       一、202張CRL全景，三大問題凸顯

       對(duì)這202張CRL進(jìn)行深入分析后，發(fā)現(xiàn)藥企在藥品審批過程中主要面臨三大類問題，這些問題猶如三道難以跨越的鴻溝，橫亙?cè)谒幤蟪龊５牡缆飞?。這三大問題分別是生產(chǎn)黑洞、臨床設(shè)計(jì)脫節(jié)和生物分析硬傷。它們相互交織，共同影響著藥品能否順利獲批上市，也為中國(guó)藥企敲響了警鐘，在國(guó)際化進(jìn)程中，必須高度重視并妥善解決這些問題。

       生產(chǎn)黑洞：40%栽在生產(chǎn)

       在這202張CRL中，生產(chǎn)問題成為導(dǎo)致藥品審批被拒的首要因素，占比高達(dá)40%。這一數(shù)據(jù)直觀地反映出生產(chǎn)環(huán)節(jié)在藥品研發(fā)和審批過程中的關(guān)鍵地位，一旦生產(chǎn)出現(xiàn)問題，藥品上市之路便會(huì)困難重重。

       以Immunomedics的Trodelvy為例，這款如今價(jià)值200億美元的重磅ADC藥物，在2019年1月收到CRL，原因是生產(chǎn)問題。FDA在對(duì)其生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行檢查時(shí)，發(fā)現(xiàn)了“令人反感的條件”，雖然具體細(xì)節(jié)大部分被刪減，但可以確定的是，這些生產(chǎn)問題對(duì)藥物的質(zhì)量和安全性產(chǎn)生了嚴(yán)重影響，導(dǎo)致Trodelvy的上市進(jìn)程延遲了兩年之久。這不僅給企業(yè)帶來了巨大的時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本損失，也讓患者無法及時(shí)受益于這款創(chuàng)新藥物。

       Checkpoint公司的PD-L1抗體cosibelimab也因生產(chǎn)問題折戟。2023年12月，F(xiàn)DA對(duì)其生物制劑許可申請(qǐng)（BLA）發(fā)出CRL，拒批決定主要源于對(duì)其CDMO企業(yè)三星生物的生產(chǎn)檢查。在檢查中發(fā)現(xiàn)了諸多生產(chǎn)缺陷，這些缺陷影響了數(shù)據(jù)的可靠性，進(jìn)而導(dǎo)致無法確定cosibelimab的生產(chǎn)工藝和整體控制策略是否足夠支持其獲批上市。盡管cosibelimab在臨床數(shù)據(jù)包、安全性以及說明書方面沒有問題，但生產(chǎn)環(huán)節(jié)的短板使其上市計(jì)劃受阻。這也提醒了藥企，在選擇CDMO合作伙伴時(shí)，必須嚴(yán)格考察其生產(chǎn)能力和質(zhì)量控制體系，確保生產(chǎn)過程符合FDA的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)。

       臨床設(shè)計(jì)脫節(jié)：優(yōu)勢(shì)證明難題

       臨床設(shè)計(jì)的合理性和有效性是藥品獲批的關(guān)鍵因素之一。在眾多CRL中，臨床設(shè)計(jì)脫節(jié)的問題也較為突出，康方生物的PD-1抗體AK105便是一個(gè)典型案例。

2024年1月，康方生物的AK105收到CRL，原因是臨床治療方案發(fā)生變化，相對(duì)于現(xiàn)有療法無法證明有意義的臨床優(yōu)勢(shì)。在轉(zhuǎn)移性非角化型鼻咽癌患者的治療中，AK105當(dāng)前的臨床數(shù)據(jù)未能顯著優(yōu)于現(xiàn)有治療方案，這使得其不符合加速批準(zhǔn)的條件。FDA建議康方生物開展一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)，與可接受的標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行頭對(duì)頭比較，并以無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）作為主要終點(diǎn)，同時(shí)要求入組足夠代表性的美國(guó)患者，以進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床療效和安全性。

       這一案例凸顯了在同類藥物井噴的當(dāng)下，證明臨床優(yōu)勢(shì)的困難和重要性。隨著生物醫(yī)藥行業(yè)的快速發(fā)展，同類藥物不斷涌現(xiàn)，競(jìng)爭(zhēng)日益激烈。藥企在開展臨床試驗(yàn)時(shí)，需要更加科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)卦O(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，充分考慮到不同治療方案之間的差異和優(yōu)勢(shì)，以確鑿的臨床數(shù)據(jù)證明其產(chǎn)品的有效性和安全性，才能在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出，獲得FDA的認(rèn)可。

       生物分析硬傷：數(shù)據(jù)可靠性挑戰(zhàn)

       生物分析方法的準(zhǔn)確性和可靠性直接關(guān)系到藥品審批的結(jié)果。百奧泰的貝伐珠單抗類似藥BAT1706因生物分析硬傷而被拒，為整個(gè)行業(yè)敲響了警鐘。

       2021年11月，BAT1706收到CRL，主要原因是血清樣本生物分析方法驗(yàn)證沒有滿足接受標(biāo)準(zhǔn)。在驗(yàn)證分析BAT1706與歐洲參比藥EU-Avastin濃度的生物分析方法時(shí)，在正常人血清中進(jìn)行的選擇性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)未達(dá)到接受標(biāo)準(zhǔn)，這可能表明存在干擾，影響了對(duì)BAT1706和EU-Avastin濃度的準(zhǔn)確測(cè)量。因此，基于該生物分析方法得到的PK數(shù)據(jù)不足以支持證明BAT1706與美國(guó)參比藥US-Avastin在安全性、純度和效力上無臨床意義差異，無法為其獲批提供有力的數(shù)據(jù)支持。

       這一案例深刻揭示了生物分析數(shù)據(jù)可靠性對(duì)藥物審批的關(guān)鍵作用。在生物類似藥的研發(fā)過程中，精確的生物分析方法是確保與原研藥在質(zhì)量、安全性和有效性上相似的基礎(chǔ)。任何細(xì)微的方法缺陷都可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)的不可靠，進(jìn)而影響藥品的審批結(jié)果。藥企在進(jìn)行生物分析時(shí)，必須嚴(yán)格按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范進(jìn)行操作，確保每一個(gè)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性，為藥品的獲批提供堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)保障。

       二、中國(guó)藥企出海，三座大山待跨越

       生產(chǎn)合規(guī)之殤：中美GMP差異

       生產(chǎn)合規(guī)是藥品研發(fā)和審批過程中的基石，然而，中國(guó)藥企在出海過程中，常常面臨中美GMP差異帶來的挑戰(zhàn)。中美兩國(guó)在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）上存在諸多不同，這成為中國(guó)藥企出海的一大雷區(qū)。

       在細(xì)胞株構(gòu)建方面，美國(guó)對(duì)細(xì)胞株的來源、穩(wěn)定性和特性表征要求極為嚴(yán)格，需要詳細(xì)的研究資料和數(shù)據(jù)支持，以確保細(xì)胞株在生產(chǎn)過程中的一致性和可靠性。而中國(guó)藥企在這方面的研究和數(shù)據(jù)積累可能相對(duì)不足，導(dǎo)致在申報(bào)過程中無法滿足FDA的要求。例如，細(xì)胞株的穩(wěn)定性研究需要長(zhǎng)期跟蹤監(jiān)測(cè)，美國(guó)FDA期望看到全面且可靠的數(shù)據(jù)，以證明細(xì)胞株在多代培養(yǎng)過程中仍能保持其關(guān)鍵特性和生產(chǎn)能力，中國(guó)藥企若在這方面存在短板，就容易引發(fā)生產(chǎn)合規(guī)問題。

       工藝變更控制也是中美GMP差異的一個(gè)重要體現(xiàn)。美國(guó)CGMP強(qiáng)調(diào)對(duì)工藝變更的嚴(yán)格控制和管理，任何工藝變更都需要進(jìn)行充分的評(píng)估和驗(yàn)證，并及時(shí)向FDA申報(bào)。而中國(guó)藥企在工藝變更管理上可能存在流程不夠完善、評(píng)估不夠充分的情況。當(dāng)中國(guó)藥企對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行調(diào)整時(shí)，如果未能按照美國(guó)FDA的要求進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和驗(yàn)證，就可能被FDA質(zhì)疑生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，從而影響藥品的審批進(jìn)程。

       為了突破這一困境，中國(guó)藥企應(yīng)提前布局FDA審計(jì)，深入了解FDA的檢查標(biāo)準(zhǔn)和要求，建立完善的質(zhì)量管理體系，確保生產(chǎn)過程符合FDA的嚴(yán)格規(guī)范。在選擇CDMO時(shí)，優(yōu)先選擇具有美歐認(rèn)證的合作伙伴，這些CDMO通常在質(zhì)量管理、生產(chǎn)工藝和法規(guī)合規(guī)性方面具有豐富的經(jīng)驗(yàn)和成熟的體系，能夠幫助中國(guó)藥企降低生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，提高藥品質(zhì)量，增加藥品獲批的成功率。

       臨床策略失誤：前瞻性設(shè)計(jì)缺失

       臨床策略的制定直接關(guān)系到藥品臨床試驗(yàn)的成敗和審批結(jié)果。以康方生物的PD-1為例，其在鼻咽癌適應(yīng)癥上的臨床策略失誤，為中國(guó)藥企敲響了警鐘。隨著PD-1/L1賽道的競(jìng)爭(zhēng)日益激烈，臨床試驗(yàn)的前瞻性設(shè)計(jì)變得尤為重要。

       康方生物的AK105在申報(bào)過程中，由于臨床治療方案的變化，未能證明相對(duì)于現(xiàn)有療法的臨床優(yōu)勢(shì)，從而遭到FDA的拒絕。這一案例警示中國(guó)藥企，在PD-1/L1扎堆的賽道上，必須進(jìn)行科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段，應(yīng)充分考慮到不同治療方案之間的差異和優(yōu)勢(shì)，預(yù)設(shè)足夠比例的美國(guó)患者入組，以確保試驗(yàn)結(jié)果能夠反映產(chǎn)品在美國(guó)市場(chǎng)的有效性和安全性。開展頭對(duì)頭試驗(yàn)，與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行直接比較，以確鑿的數(shù)據(jù)證明產(chǎn)品的臨床優(yōu)勢(shì)，也是提高藥品獲批概率的關(guān)鍵策略。

       對(duì)于新興靶點(diǎn)的藥物研發(fā)，中國(guó)藥企應(yīng)避免直接將中國(guó)數(shù)據(jù)外推到美國(guó)市場(chǎng)。由于不同地區(qū)的人種、生活環(huán)境和疾病特征存在差異，中國(guó)的數(shù)據(jù)可能無法直接適用于美國(guó)患者。藥企需要根據(jù)美國(guó)市場(chǎng)的特點(diǎn)和需求，重新設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案，開展針對(duì)性的研究，以獲得美國(guó)FDA認(rèn)可的數(shù)據(jù)。同時(shí)，加強(qiáng)與國(guó)際多中心的合作，開展全球臨床試驗(yàn)，也是提高新興靶點(diǎn)藥物在國(guó)際市場(chǎng)認(rèn)可度的有效途徑。

       注冊(cè)路徑偏差：邏輯遞進(jìn)的重要性

       注冊(cè)路徑的選擇和執(zhí)行是藥品獲批的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。生物類似藥和改良新藥在注冊(cè)過程中，若出現(xiàn)注冊(cè)路徑偏差，就可能導(dǎo)致審批受阻。

       生物類似藥的研發(fā)需要嚴(yán)格遵循“分析相似性-非臨床-臨床”的遞進(jìn)邏輯。百奧泰的貝伐珠單抗類似藥因生物分析方法的缺陷，導(dǎo)致PK數(shù)據(jù)無法支持其與原研藥的相似性，最終被FDA拒絕。這表明在生物類似藥的研發(fā)中，分析相似性是基礎(chǔ)，只有確保生物分析方法的準(zhǔn)確性和可靠性，才能得到可靠的PK數(shù)據(jù)，進(jìn)而開展后續(xù)的非臨床和臨床試驗(yàn)。藥企必須高度重視分析相似性的研究，嚴(yán)格按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范進(jìn)行操作，確保每一個(gè)環(huán)節(jié)都符合要求，為藥品的獲批提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

       改良新藥在注冊(cè)時(shí)，需警惕505(b)(2)路徑下的適應(yīng)癥外推風(fēng)險(xiǎn)。505(b)(2)路徑是基于已有數(shù)據(jù)進(jìn)行新藥申請(qǐng)的一種方式，但在適應(yīng)癥外推時(shí)，需要充分考慮新藥與已有數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性和差異。如果藥企在適應(yīng)癥外推時(shí)，未能提供充分的科學(xué)依據(jù)和數(shù)據(jù)支持，就可能被FDA質(zhì)疑其安全性和有效性，從而影響藥品的審批結(jié)果。藥企在選擇505(b)(2)路徑時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估適應(yīng)癥外推的可行性，開展必要的研究和驗(yàn)證，確保新藥在新適應(yīng)癥上的安全性和有效性得到充分證明。

       三、從CRL到批準(zhǔn)，明星藥的重生之路

       雖然眾多藥企在藥品審批過程中收到CRL，但也有一些明星藥成功實(shí)現(xiàn)“重生”，從被拒到最終獲批，它們的經(jīng)歷為其他藥企提供了寶貴的借鑒經(jīng)驗(yàn)。

       諾華教科書級(jí)逆轉(zhuǎn)：分階段解決問題

       諾華的Inclisiran是一款備受關(guān)注的降脂藥物，采用小干擾核酸（siRNA）技術(shù)，通過抑制前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白9（PCSK9）的合成，降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，具有每年僅需給藥兩次的優(yōu)勢(shì)，為高血脂患者提供了一種便捷有效的治療選擇。

       2020年，Inclisiran因生產(chǎn)問題被FDA拒絕批準(zhǔn)。在對(duì)生產(chǎn)設(shè)施的審查中，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)了不符合規(guī)定的條件，這使得Inclisiran的上市之路遭遇重大挫折。面對(duì)這一困境，諾華展現(xiàn)出了強(qiáng)大的應(yīng)對(duì)能力和專業(yè)的解決策略。

       諾華迅速拆分CMC問題優(yōu)先級(jí)，對(duì)生產(chǎn)過程中的各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行深入分析和評(píng)估，確定了關(guān)鍵問題所在。針對(duì)這些關(guān)鍵問題，分階段提交補(bǔ)充數(shù)據(jù)，逐步解決FDA提出的疑慮。在工藝測(cè)試方面，諾華在兩年內(nèi)完成了多達(dá)2000項(xiàng)工藝測(cè)試，通過大量的數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)，充分證明了Inclisiran生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性和可靠性。

       通過這種有條不紊的解決方式，諾華成功地回應(yīng)了FDA的關(guān)切，最終使Inclisiran獲得批準(zhǔn)上市。這一過程不僅體現(xiàn)了諾華在技術(shù)研發(fā)和生產(chǎn)管理方面的實(shí)力，也為其他藥企提供了一個(gè)教科書級(jí)別的應(yīng)對(duì)范例。當(dāng)面臨生產(chǎn)問題導(dǎo)致的CRL時(shí)，藥企應(yīng)像諾華一樣，深入分析問題，制定科學(xué)合理的解決方案，分階段解決問題，逐步滿足FDA的要求。

       Trodelvy的絕地反擊：與FDA緊密合作

       Trodelvy作為一款新型、同類首個(gè)ADC產(chǎn)品，由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗體與化療藥物伊立替康的代謝活性產(chǎn)物SN-38偶聯(lián)而成，在多種癌癥治療中展現(xiàn)出了良好的療效，尤其是在轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的治療中，顯著延長(zhǎng)了患者的生存期，為癌癥患者帶來了新的希望。

       2019年1月，Trodelvy因生產(chǎn)問題收到CRL。FDA在對(duì)其生產(chǎn)設(shè)施的檢查中，發(fā)現(xiàn)了“令人反感的條件”，這對(duì)Trodelvy的上市進(jìn)程造成了嚴(yán)重阻礙。為了實(shí)現(xiàn)絕地反擊，Trodelvy的研發(fā)團(tuán)隊(duì)采取了一系列果斷而有效的措施。

       Trodelvy聚焦關(guān)鍵廠房升級(jí)，對(duì)無菌灌裝線等關(guān)鍵生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行了全面改造，投入大量資源優(yōu)化生產(chǎn)流程，確保生產(chǎn)過程的無菌性和穩(wěn)定性，從根本上解決了生產(chǎn)環(huán)節(jié)存在的問題。同步開展上市后驗(yàn)證，通過實(shí)際應(yīng)用的數(shù)據(jù)反饋，進(jìn)一步證明產(chǎn)品的安全性和有效性。

       與FDA建立實(shí)時(shí)問答機(jī)制（QbR）是Trodelvy成功獲批的關(guān)鍵因素之一。通過這一機(jī)制，Trodelvy的研發(fā)團(tuán)隊(duì)能夠及時(shí)與FDA溝通，了解FDA的關(guān)注點(diǎn)和要求，避免了閉門造車的情況。在面對(duì)FDA的質(zhì)疑和問題時(shí)，能夠迅速做出回應(yīng)，提供準(zhǔn)確、詳細(xì)的解答和補(bǔ)充資料，增強(qiáng)了FDA對(duì)產(chǎn)品的信心。

       Trodelvy的成功獲批啟示我們，與FDA建立緊密的合作關(guān)系至關(guān)重要。在藥品研發(fā)和審批過程中，藥企應(yīng)積極主動(dòng)地與FDA溝通交流，及時(shí)了解審批要求和反饋意見，根據(jù)FDA的建議進(jìn)行改進(jìn)和優(yōu)化，確保產(chǎn)品能夠順利通過審批，為患者帶來更多有效的治療選擇。

       四、總結(jié)與展望

       中國(guó)藥企在出海征程中，雖然面臨著生產(chǎn)合規(guī)、臨床策略和注冊(cè)路徑等諸多挑戰(zhàn)，但也不乏成功的范例。通過對(duì)這些案例的深入分析，我們可以清晰地看到，只要提前做好充分的準(zhǔn)備，制定科學(xué)合理的策略，積極與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通合作，中國(guó)藥企完全有能力跨越這些障礙，實(shí)現(xiàn)成功出海。

       參考來源：公開資料整理；FDA官網(wǎng)