2025年4月21日，中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）公示顯示，百奧泰生物制藥股份有限公司1類創(chuàng)新藥注射用BAT7111獲得臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為晚期實(shí)體瘤。作為全球僅有的兩款進(jìn)入臨床階段的PD-1/4-1BB雙特異性抗體藥物之一，BAT7111的獲批標(biāo)志著腫瘤免疫治療領(lǐng)域在雙靶點(diǎn)協(xié)同創(chuàng)新方面取得重要進(jìn)展，對推動新型抗腫瘤藥物研發(fā)具有里程碑意義。
一、創(chuàng)新分子設(shè)計(jì)：基于結(jié)構(gòu)生物學(xué)的精準(zhǔn)靶點(diǎn)調(diào)控
BAT7111采用獨(dú)特的雙特異性抗體架構(gòu)，由重組人源化抗程序性死亡受體1（PD-1）抗體與全人源4-1BB單域抗體（納米抗體）構(gòu)成。這種設(shè)計(jì)突破了傳統(tǒng)單克隆抗體的作用局限，實(shí)現(xiàn)了對腫瘤免疫逃逸機(jī)制的雙重干預(yù)。
從分子作用機(jī)制來看，PD-1作為重要的免疫檢查點(diǎn)蛋白，通過與腫瘤細(xì)胞表面的配體PD-L1結(jié)合，抑制T細(xì)胞的活化與增殖，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。而4-1BB（CD137）屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員，作為共刺激分子，其激活后可通過TRAF2/3等信號通路，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖、存活及細(xì)胞毒性作用，同時(shí)增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞的抗原呈遞功能。BAT7111通過同時(shí)阻斷PD-1/PD-L1抑制信號和激活4-1BB共刺激信號，實(shí)現(xiàn)"解除免疫抑制"與"增強(qiáng)免疫應(yīng)答"的協(xié)同效應(yīng)。
在藥物設(shè)計(jì)層面，BAT7111的關(guān)鍵創(chuàng)新在于差異化親和力調(diào)控。研究表明，過度激活4-1BB可能引發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）等嚴(yán)重不良反應(yīng)。通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)指導(dǎo)的分子優(yōu)化，BAT7111對PD-1與4-1BB的親和力進(jìn)行精確調(diào)控，使其優(yōu)先結(jié)合腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）表面高表達(dá)的PD-1，降低系統(tǒng)性4-1BB激活風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，全人源4-1BB單域抗體的應(yīng)用，利用其分子量小（約15kDa）、組織穿透性強(qiáng)、免疫原性低的特性，增強(qiáng)藥物在腫瘤微環(huán)境中的富集效率，進(jìn)一步提升治療窗。
二、臨床價(jià)值：破解現(xiàn)有免疫治療困境的新策略
當(dāng)前，PD-1/PD-L1抑制劑已成為多種實(shí)體瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，但臨床應(yīng)用中仍面臨顯著挑戰(zhàn)：其一，原發(fā)性耐藥問題普遍存在，約30%-50%的患者對單藥治療無響應(yīng)；其二，繼發(fā)性耐藥導(dǎo)致疾病進(jìn)展，總體客觀緩解率（ORR）僅20%-40%。此外，長期使用還可能引發(fā)免疫相關(guān)不良事件（irAEs），影響患者生存質(zhì)量。
BAT7111的雙靶點(diǎn)作用機(jī)制為解決上述問題提供了新思路。臨床前研究顯示，在多種腫瘤小鼠模型中，PD-1/4-1BB雙特異性抗體能夠有效激活耗竭的T細(xì)胞，恢復(fù)其腫瘤殺傷功能。同時(shí)，通過選擇性激活腫瘤微環(huán)境中的4-1BB信號，可避免全身性免疫激活帶來的毒性反應(yīng)。在黑色素瘤小鼠模型實(shí)驗(yàn)中，該類雙抗藥物不僅顯著抑制腫瘤生長，還誘導(dǎo)了腫瘤浸潤C(jī)D8+ T細(xì)胞的增殖和記憶性T細(xì)胞的產(chǎn)生，為實(shí)現(xiàn)長期抗腫瘤效應(yīng)提供了理論依據(jù)。
值得注意的是，此次獲批的臨床試驗(yàn)將重點(diǎn)評估BAT7111在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性及初步有效性。研究將采用劑量遞增與擴(kuò)展設(shè)計(jì)，通過藥代動力學(xué)（PK）和藥效動力學(xué)（PD）分析，確定最佳劑量方案，并探索生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的精準(zhǔn)治療策略。
三、行業(yè)格局：雙抗賽道的技術(shù)突破與競爭態(tài)勢
在全球PD-1/4-1BB雙特異性抗體研發(fā)領(lǐng)域，目前僅有兩款藥物進(jìn)入臨床階段。除百奧泰的BAT7111外，另一款為Adimab、禮來與信達(dá)生物合作開發(fā)的IBI319，該藥物于2021年1月啟動I期臨床試驗(yàn)，但尚未公布詳細(xì)的臨床數(shù)據(jù)。此次BAT7111的獲批，標(biāo)志著百奧泰在該細(xì)分賽道取得領(lǐng)先優(yōu)勢。
從行業(yè)發(fā)展趨勢來看，雙特異性抗體已成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研發(fā)熱點(diǎn)。與單克隆抗體相比，雙抗藥物能夠通過多靶點(diǎn)協(xié)同作用，實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的免疫調(diào)控，同時(shí)降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)GlobalData數(shù)據(jù)，全球雙特異性抗體管線數(shù)量已從2018年的約150條增長至2024年的超過600條，年復(fù)合增長率達(dá)30%。
然而，雙抗藥物的研發(fā)仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化、生產(chǎn)工藝復(fù)雜性、安全性評價(jià)等。百奧泰在BAT7111的開發(fā)過程中，通過創(chuàng)新的抗體工程技術(shù)平臺，成功解決了雙抗分子的穩(wěn)定性和表達(dá)效率問題，并建立了完善的質(zhì)量控制體系。未來，隨著更多同類產(chǎn)品進(jìn)入臨床，如何通過差異化設(shè)計(jì)和臨床研究策略建立競爭優(yōu)勢，將成為企業(yè)面臨的重要課題。
結(jié)語：
百奧泰PD-1/4-1BB雙特異性抗體獲批臨床，不僅是中國生物醫(yī)藥創(chuàng)新能力的重要體現(xiàn)，更為全球腫瘤免疫治療帶來新的發(fā)展機(jī)遇。該藥物的臨床研究進(jìn)展，將為雙靶點(diǎn)免疫治療策略提供關(guān)鍵數(shù)據(jù)支持，有望推動腫瘤治療從單一靶點(diǎn)向多靶點(diǎn)協(xié)同治療的范式轉(zhuǎn)變。后續(xù)的臨床試驗(yàn)結(jié)果，值得整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)密切關(guān)注。
主要參考文獻(xiàn)：
1.CDE官網(wǎng)藥品批準(zhǔn)證明文件
2.百奧泰生物制藥股份有限公司公告
3.Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-64.
4.Taube JM, et al. Colocalization of PD-1 and 4-1BB on tumor-infiltrating lymphocytes in human non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2016;22(11):2754-65.
5.GlobalData. Bispecific Antibody Pipeline Analysis 2024.
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