近日，NMPA批準阿斯利康AKT抑制劑卡匹色替片（Capivasertib）在國內(nèi)上市，該藥適用于聯(lián)合氟維司群用于轉移性階段至少接受過一種內(nèi)分泌治療后疾病進展，或在輔助治療期間或完成輔助治療后12個月內(nèi)復發(fā)的激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性且伴有一種或多種PIK3CA/AKT1/PTEN改變的局部晚期或轉移性乳腺癌成人患者。
據(jù)了解，該獲批基于III期CAPItello-291臨床試驗數(shù)據(jù)，在該試驗中總體人群mPFS延長至7.2個月（vs 3.6個月），疾病風險降低40%；PIK3CA/AKT1/PTEN突變亞組mPFS達7.3個月（vs 3.1個月），風險降低50%，客觀緩解率提升顯著（28.8%vs 9.7%），療效顯著。
值得一提的是，卡匹色替片是國內(nèi)首個獲批上市的AKT抑制劑，阿斯利康的乳腺癌治療版圖進一步擴大。
三強爭霸
Capivasertib是一種強效、選擇性泛AKT抑制劑，能夠抑制AKT激酶活性，進而抑制下游mTOR蛋白表達，從而抑制整條PAM通路。由于PI3K/AKT/mTOR（PAM）信號通路的異常激活是乳腺癌，尤其是HR陽性、HER2陰性乳腺癌發(fā)生發(fā)展和耐藥的重要機制，Capivasertib的出現(xiàn)，為存在PIK3CA/AKT1/PTEN突變的患者提供了精準治療的新選擇。
從2023年11月Capivasertib首次在美國獲批上市，到2025年4月在中國落地，阿斯利康僅僅用了1年半的時間，標志著國內(nèi)乳腺癌治療領域迎來了新的里程碑，開啟了精準治療的新紀元。
隨著Capivasertib的獲批上市，AKT抑制劑領域的競爭也愈發(fā)激烈。目前，全球超20款AKT抑制劑進入臨床階段（僅統(tǒng)計積極狀態(tài)），在這場激烈的研發(fā)競賽中，阿斯利康、GSK、輝瑞三家藥企憑借各自的產(chǎn)品脫穎而出，形成了“三強爭霸”的局面。
阿斯利康憑借Capivasertib在AKT抑制劑領域占據(jù)了先機。除了前文提到的用于治療HR陽性、HER2陰性乳腺癌，Capivasertib還在拓展不同的適應癥，包括前列腺癌（III期）、非小細胞肺癌（II期）和血液腫瘤（I期）。在前列腺癌方面，Capivasertib聯(lián)合阿比特龍用于治療PTEN基因突變的轉移性激素敏感性前列腺癌，以及聯(lián)合多西他賽治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌的3期臨床研究正在進行。其在乳腺癌領域的亮眼數(shù)據(jù)，為其在該領域的市場競爭奠定了堅實基礎。
GSK的Afuresertib也是一款處于臨床階段的AKT抑制劑，最初由GSK開發(fā)，2014年GSK出售公司腫瘤產(chǎn)品時轉讓給了諾華，來凱醫(yī)藥在2018年向諾華引進afuresertib。目前，Afuresertib在多個癌種中開展臨床研究，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等。在2024年美國圣安東尼奧乳腺癌研討會上，Afuresertib展示了令人眼前一亮的臨床數(shù)據(jù)，聯(lián)用氟維司群治療HR+/HER2-乳腺癌，中位無進展生存期（mPFS）較氟維司群單藥歷史數(shù)據(jù)延長一倍（7.3個月vs3.6個月）。此外，針對鉑類耐藥卵巢癌的研究目前處于注冊臨床開發(fā)階段，在轉移性去勢抵抗性前列腺癌和三陰性乳腺癌等適應癥上也有布局，展現(xiàn)出了廣泛的適應癥布局優(yōu)勢。
輝瑞的Ipatasertib同樣不容小覷，它是由輝瑞和羅氏合作開發(fā)。目前，Ipatasertib正在開展3項III期臨床試驗，其中2項針對HR+乳腺癌，1項針對三陰性乳腺癌。在HR+乳腺癌的研究中，Ipatasertib聯(lián)合氟維司群與安慰劑聯(lián)合氟維司群相比，顯示出了一定的療效優(yōu)勢，雖然具體數(shù)據(jù)尚未完全公布，但輝瑞強大的研發(fā)實力和管線協(xié)同性，使其在這場競爭中具備后來居上的潛力。
阿斯利康、GSK和輝瑞這三巨頭在AKT抑制劑領域的競爭，本質上是對靶向療法市場份額的激烈爭奪。阿斯利康憑借Capivasertib在乳腺癌和前列腺癌部分適應癥上的領先獲批，有望率先在市場上建立起品牌優(yōu)勢和患者信任，快速搶占市場份額。GSK的Afuresertib通過廣泛的適應癥布局，試圖覆蓋更多的腫瘤患者群體，一旦在后續(xù)臨床試驗中取得積極結果并獲批上市，將對市場格局產(chǎn)生重大影響。輝瑞憑借其強大的研發(fā)實力和豐富的產(chǎn)品線協(xié)同性，在Ipatasertib的研發(fā)和推廣上也具有獨特的優(yōu)勢，其在前列腺癌和乳腺癌領域的臨床試驗結果將決定其在市場中的地位。這場“三強爭霸”的競爭態(tài)勢，不僅會推動AKT抑制劑的研發(fā)進程，也將促使各大藥企不斷優(yōu)化治療方案、降低成本，最終使患者受益。
國產(chǎn)追趕
在國際藥企紛紛布局AKT抑制劑的大背景下，國內(nèi)藥企也并未落后太多，積極投身于這一領域的研發(fā)。
來凱醫(yī)藥的LAE002（Afuresertib）是國內(nèi)研發(fā)進展較快的一款AKT抑制劑。2018年，來凱醫(yī)藥從諾華授權引進LAE002，自此開啟了它在國內(nèi)的研發(fā)征程。目前，針對局部晚期或轉移性HR+/HER2-乳腺癌的3期臨床試驗已在美國和中國同時開展，針對轉移性去勢抵抗性前列腺癌和鉑耐藥性卵巢癌也在準備開展3期臨床試驗。在2024年9月的ESMO會議上，來凱醫(yī)藥公布了LAE002聯(lián)合氟維司群用于標準治療失敗的局部晚期或轉移性HR+/HER2-乳腺癌1b期研究數(shù)據(jù)，在PIK3CA/AKT1/PTEN生物標志物改變的亞組中，客觀緩解率33.3%，臨床獲益率66.7%，中位無進展生存期7.3個月。這一數(shù)據(jù)不僅展現(xiàn)了LAE002在乳腺癌治療中的潛力，也為其后續(xù)的臨床試驗奠定了堅實的基礎。
南京正大天晴的NTQ1062片同樣值得關注，這是一款處于Ⅰ期臨床階段的AKT抑制劑，適應癥為晚期實體瘤。研究表明該抑制劑在PI3K-Akt-mTOR途徑被激活的異種移植模型中表現(xiàn)出強大的抗腫瘤功效。雖然目前關于NTQ1062片的臨床數(shù)據(jù)還相對有限，但它的出現(xiàn)，為國內(nèi)AKT抑制劑的研發(fā)增添了新的力量，也讓人們對其未來的臨床進展充滿期待。
恒瑞醫(yī)藥作為國內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)的領軍企業(yè)，也在AKT抑制劑領域進行了布局。恒瑞醫(yī)藥HRS7415于2021年10月首次獲批臨床，并于2022年3月首次啟動臨床，正在開展一項針對晚期惡性腫瘤的I期臨床試驗。
盡管國內(nèi)藥企在AKT抑制劑研發(fā)上展現(xiàn)出了創(chuàng)新思維，但也面臨著諸多挑戰(zhàn)。例如國內(nèi)藥企需要突破“跟隨式創(chuàng)新”的模式。在AKT抑制劑研發(fā)領域，要想在全球競爭中脫穎而出，就需要在適應癥選擇或技術路線上尋找突破口。例如，深入挖掘一些罕見病或特定亞型腫瘤的治療需求，開發(fā)出具有獨特優(yōu)勢的AKT抑制劑；或者在技術路線上進行創(chuàng)新，采用新的藥物設計理念、研發(fā)技術，提高藥物的療效和安全性。只有不斷創(chuàng)新，才能在全球AKT抑制劑市場中分得一杯羹，為國內(nèi)乃至全球患者帶來更多有效的治療選擇。
結語
Capivasertib的上市，不僅是一顆“抗癌新星”的誕生，更是國內(nèi)腫瘤治療與國際接軌的關鍵一步。從全球三強爭鋒到國產(chǎn)藥企蓄力，AKT抑制劑賽道的競逐折射出醫(yī)藥創(chuàng)新的速度與野心。對患者而言，更多選擇意味著更長生存期與更高生活質量；對行業(yè)而言，這場較量將推動靶向療法邁向更高臺階。
參考來源：各公司官網(wǎng)
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