FcRn靶點(diǎn)三足鼎立，強(qiáng)生65億美元收購即將回血

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作者：憶來源：藥渡Daily

2025-05-09

近日，強(qiáng)生宣布其FcRn單抗尼卡利單抗（Nipocalimab，Imaavy）獲FDA批準(zhǔn)上市

近日，強(qiáng)生宣布其FcRn單抗尼卡利單抗（Nipocalimab，Imaavy）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療自身抗體陽性（抗乙酰膽堿受體[AChR]陽性、抗肌肉特異性酪氨酸激酶[MuSK]陽性或抗低密度脂蛋白受體4 [LRP4]陽性）的12歲及以上青少年和成人全身型重癥肌無力（gMG）患者。

尼卡利單抗是一款高親和力、全人源、糖基化、無效應(yīng)子、對pH不敏感的IgG1型單克隆抗體，通過選擇性地阻斷新生兒Fc受體（FcRn）降低循環(huán)免疫球蛋白G（IgG）抗體的水平，包括導(dǎo)致多種疾病的自身抗體和異體抗體。

此次尼卡利單抗獲批是基于III期臨床試驗VIVACITY-MG3的積極結(jié)果。該研究是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、全球多中心試驗，旨在評估尼卡利單抗（負(fù)荷劑量30mg/kg，維持劑量15mg/kg，靜脈注射，每2周1次）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）治療對比安慰劑聯(lián)合SOC治療對SOC反應(yīng)不足的自身抗體陽性（AChR+，MuSK+，LRP4+）或陰性gMG患者的有效性、安全性、藥代動力學(xué)、藥效學(xué)。

結(jié)果顯示：該研究達(dá)成主要終點(diǎn)，與基線相較，在第22、23和24周，接受尼卡利單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）的患者在MG-ADL評分上平均改善了4.70分，顯著高于安慰劑聯(lián)合SOC治療患者的3.25分（P=0.002）。而對于gMG患者，MG-ADL評分變化1到2分可能意味著從正常進(jìn)食到頻繁吞咽困難，或從靜息時的呼吸急促到需要呼吸機(jī)。

而且，該研究還達(dá)到了關(guān)鍵的次要終點(diǎn)：在第22周和第24周，定量重癥肌無力（QMG）評分測量顯示，與安慰劑聯(lián)合SOC相比，尼卡利單抗聯(lián)合SOC在不同肌肉群的力量和功能方面的改善顯著更大（P<0.001）。在第22、23和24周，尼卡利單抗聯(lián)合SOC在MG-ADL應(yīng)答（基線改善≥2分）方面顯著優(yōu)于安慰劑聯(lián)合SOC（P=0.021）。

安全性方面，尼卡利單抗耐受性總體良好，不良事件的總體發(fā)生率與安慰劑+SOC組相似。

尼卡利單抗的獲批將進(jìn)一步鞏固強(qiáng)生在自免領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。值得一提的是，尼卡利單抗并不是強(qiáng)生自主研發(fā)，其最初由AnaptysBi開發(fā)，后來被賣給Momenta。2020年8月，強(qiáng)生斥資65億美元收購Momenta，將包括尼卡利單抗在內(nèi)的多款藥物納入囊中。

除了治療gMG，尼卡利單抗還有望用于治療干燥綜合征（SjD）等自免疾病。FDA曾授予尼卡利單抗突破性療法認(rèn)定，用于治療有高風(fēng)險出現(xiàn)嚴(yán)重新生兒溶血?。℉DFN）的孕婦和中重度干燥綜合征，以及快速通道資格用于治療HDFN、gMG、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血（wAIHA）、胎兒新生兒同種免疫性血小板減少癥（FNAIT）。鑒于其具有治療多種自免疾病的潛力，尼卡利單抗在Evaluate列為2025年有望上市的10大潛在重磅療法之一。

FcRn

自免疾病治療的重要靶點(diǎn)

FcRn，即新生兒Fc受體，是一種位于細(xì)胞膜表面的Fc受體，其結(jié)構(gòu)與主要組織相容性復(fù)合體(MHC)-I類分子類似，是由相對分子質(zhì)量約50000的α重鏈和相對分子質(zhì)量12000的β2m輕鏈非共價結(jié)合組成的異二聚體。

FcRn最初在新生兒腸上皮細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，被認(rèn)為是一種負(fù)責(zé)將母體IgG轉(zhuǎn)運(yùn)至胎兒的受體。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)cRn能夠保護(hù)IgG和白蛋白不被胞內(nèi)溶酶體降解，借助FcRn介導(dǎo)的pH依賴性再循環(huán)，IgG或白蛋白的血漿半衰期得以延長，而那些未與FcRn結(jié)合的IgG和白蛋白將被轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體中降解。

IgG是人體血清中含量最多的一種免疫球蛋白，其抗體異常是導(dǎo)致自身免疫性疾病的重要因素，研究發(fā)現(xiàn)通過阻斷FcRn可以選擇性地清除血清中的IgG抗體，加快自體免疫抗體在體內(nèi)的清除，達(dá)到治療自身免疫疾病的作用。

此前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)兩款FcRn抗體，即Argenx/再鼎醫(yī)藥的艾加莫德（Efgartigimod，Vyvgart）和優(yōu)時比的羅澤利昔珠單抗（Rozanolixizumab，Rystiggo）。其中艾加莫德獲批劑型包括靜脈注射劑和皮下注射劑，這兩種劑型先后于2021年12月和2023年6月被FDA批準(zhǔn)用于治療成人AChR抗體陽性的gMG患者。此外，艾加莫德皮下注射劑型還于2024年6月被FDA批準(zhǔn)用于治療成年慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。–IDP），成為首個獲批治療CIDP的FcRn阻斷劑。

艾加莫德市場表現(xiàn)不錯，2023年銷售額進(jìn)入10億美元行列，2024年銷售額達(dá)到22億美元。未來艾加莫德銷售額還有望持續(xù)增長，且已迎來新的增長動力——2025年4月FDA 批準(zhǔn)艾加莫德的預(yù)填充注射器版本，這意味著患者無需再頻繁前往醫(yī)院接受靜脈輸注或每周去醫(yī)生辦公室打針，在家就能自行注射，臨床應(yīng)用更加便捷。

羅澤利昔珠單抗是一款每周皮下注射一次的FcRn 靶向單抗，2023年6月被FDA批準(zhǔn)用于治療AChR或MuSK抗體陽性的gMG患者。2025年1月，歐盟批準(zhǔn)了羅澤利昔珠單抗的兩種新的給藥方法，患者可在接受醫(yī)療保健專業(yè)人員的培訓(xùn)后，通過注射泵或新的手動推式注射器方法自行給藥。據(jù)公開資料，羅澤利昔珠單抗2024年的銷售額達(dá)2.02億美元，較2023年上市首年的1900萬美元實現(xiàn)了爆發(fā)式增長。

除了上述3款藥物，全球還有多款在研FcRn靶向藥，其中巴托利單抗（HBM9161）進(jìn)展較快，2024年7月已在國內(nèi)重新申請上市，申報適應(yīng)癥為gMG。巴托利單抗是和鉑醫(yī)藥從HanAll Biopharma引進(jìn)的一款抗FcRn單抗，和鉑醫(yī)藥擁有其在大中華區(qū)進(jìn)行開發(fā)、制造和商業(yè)化的權(quán)利。2022年10月，和鉑醫(yī)藥與石藥集團(tuán)達(dá)成一項超10億元人民幣的授權(quán)協(xié)議，在大中華區(qū)共同開發(fā)巴托利單抗。

不過巴托利單抗前景如何還充滿不確定，早在2023年3月，和鉑醫(yī)藥就宣布巴托利單抗治療gMG的III期臨床試驗取得積極研究結(jié)果。2023年12月1日，和鉑醫(yī)藥發(fā)布公告稱巴托利單抗的III期臨床試驗延期，以收集其他長期安全性數(shù)據(jù)，并撤回該藥的上市申請。

在國外，Immunovant從HanAll Biopharma獲得了巴托利單抗的全球開發(fā)權(quán)。2025年3月，Immunovant宣布巴托利單抗治療gMG和CIDP的臨床試驗取得積極結(jié)果。但I(xiàn)mmunovant在評估后決定暫不向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交巴托利單抗的上市申請，擔(dān)心巴托利單抗?jié)撛诘哪懝檀忌吒弊饔每赡芟拗破溟L期臨床應(yīng)用。

Immunovant并未放棄探索FcRn靶點(diǎn)，計劃優(yōu)先推進(jìn)新一代FcRn抗體IMVT-1402的開發(fā)。

IMVT-1402是一款差異化設(shè)計的FcRn抗體，由于白蛋白、IgG-Fc均通過FcRn的結(jié)合來延長半衰期，且結(jié)合表位有所重合。IMVT-1402只阻斷Fc與FcRn的結(jié)合，但不阻斷白蛋白與FcRn的結(jié)合。已公布的1期臨床試驗結(jié)果顯示：IMVT-1402可以劑量依賴性地顯著降低IgG，但不會影響白蛋白，而在降低IgG方面的效果與巴托利單抗類似（且巴托利單會影響白蛋白濃度），同時對LDL幾乎沒有影響。

我國藥企舒泰神也積極開發(fā)FcRn靶向藥，其開發(fā)的STSA-1301是一款重組抗人FcRn高親和力人源化IgG4單克隆抗體。2023年11月，STSA-1301在國內(nèi)獲批臨床，用于治療原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）。

總結(jié)

尼卡利單抗獲批不僅豐富了強(qiáng)生的自免管線，也進(jìn)一步加劇了FcRn靶點(diǎn)的競爭。我國藥企也積極布局FcRn靶點(diǎn)，其中和鉑醫(yī)藥引進(jìn)的巴托利單抗已重新遞交了治療gMG的上市申請，預(yù)計今年有望獲批。若巴托利單抗獲批，F(xiàn)cRn將迎來第四款藥物。目前，F(xiàn)cRn靶向藥的適應(yīng)癥主要為gMG，但作為自免疾病藥物研發(fā)的靶點(diǎn)，F(xiàn)cRn靶向藥有望用于治療更多自免疾病，如干燥綜合征、ITP等。

參考資料:

1.《FcRn：征戰(zhàn)自免市場再掀浪潮》.藥研網(wǎng).2024年08月06日

2.《FcRn抑制劑全球混戰(zhàn)升級！強(qiáng)生“收購+申報”組合拳出擊，國產(chǎn)創(chuàng)新藥亟需突破同質(zhì)化困局》.Biotech前瞻.2025年04月23日

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