5月22日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網發(fā)布公告，批準恒瑞醫(yī)藥1類創(chuàng)新藥瑞格列汀二甲 雙胍片上市。這款由DPP-4抑制劑瑞格列汀與經典降糖藥二甲 雙胍組成的復方制劑，旨在通過雙重機制協同控糖，為2型糖尿病患者提供更便捷、高效的治療選擇。此次獲批不僅是恒瑞醫(yī)藥在糖尿病領域的又一里程碑，更折射出國產創(chuàng)新藥從“單打獨斗”邁向“聯合發(fā)力”的研發(fā)趨勢。
從單藥到復方的突破
從作用機制來看，瑞格列汀二甲 雙胍片實現了巧妙的 “雙效協同”。瑞格列汀作為二肽基肽酶 Ⅳ（DPP - 4）抑制劑，主要通過抑制 DPP - 4 酶的活性來發(fā)揮作用。當 DPP - 4 酶被抑制后，體內的腸促胰島激素，如胰高血糖素樣肽 - 1（GLP - 1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）的降解速度減緩 ，它們的血漿濃度得以增加。這兩種激素以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放，同時抑制胰島 α 細胞分泌胰高血糖素，從而實現血糖的降低。簡單來說，就是促進胰島素分泌的同時，減少升高血糖的胰高血糖素的分泌，從兩個方向調控血糖。
而二甲 雙胍的作用機制與之互補，它主要從三個方面發(fā)揮降糖作用。一是減少肝糖生成，通過抑制肝臟內的葡萄糖生成途徑，直接降低空腹血糖水平；二是增強外周組織對葡萄糖的利用，提高肌肉和脂肪組織對葡萄糖的攝取率和利用效率，有助于降低餐后血糖；三是延緩腸道葡萄糖吸收，減緩小腸對葡萄糖的吸收速度，減少餐后血糖上升的幅度。
可以說，瑞格列汀側重于調節(jié)胰島素和胰高血糖素的分泌，從內分泌角度調控血糖；二甲 雙胍則從肝糖生成、外周組織利用和腸道吸收三個層面，全方位減少體內葡萄糖的來源和增加其消耗，兩者聯用實現了 “源頭 + 末端” 雙重降糖，覆蓋了糖尿病發(fā)病機制的多個關鍵環(huán)節(jié)。
除了作用機制的互補，這款復方制劑在劑型上也具有顯著優(yōu)勢。它采用了固定劑量組合（FDC）的形式，即將瑞格列汀和二甲 雙胍按照一定比例組合在同一制劑中。對于患者而言，這種劑型最大的好處就是減少了漏服風險。以往，患者如果需要同時服用兩種降糖藥物，可能會因為各種原因（如忘記服藥時間、藥物種類繁多難以區(qū)分等）而出現漏服的情況，這會嚴重影響血糖控制效果。而現在，一片瑞格列汀二甲 雙胍片就包含了兩種藥物，簡化了服藥流程，患者只需要按照一天一次或兩次的固定頻率服用即可，大大提升了用藥依從性。
臨床試驗表明，瑞格列汀二甲 雙胍片通過兩種藥物的協同增效，能夠實現更有效的血糖控制。尤其是針對那些二甲 雙胍單藥療效不足或耐受性差的患者，這款復方制劑展現出了良好的治療潛力。例如，在一些研究中，原本使用二甲 雙胍單藥治療但血糖仍不達標的患者，換用瑞格列汀二甲 雙胍片后，血糖得到了更好的控制，HbA1c 進一步降低，且胃腸道等不良反應的發(fā)生率并未顯著增加 。這意味著，這款復方制劑不僅在降糖效果上更優(yōu)，還能在一定程度上解決部分患者對二甲 雙胍耐受性不佳的問題，有望讓更多 2 型糖尿病患者從中受益。
從 “單藥獨行” 到 “聯合作戰(zhàn)”
在糖尿病治療領域，二甲 雙胍作為 2 型糖尿病的一線用藥，有著不可替代的地位。大量的臨床研究和實踐指南都將其推薦為 2 型糖尿病患者起始治療的首選藥物 。
在糖尿病治療的長期實踐中，二甲 雙胍的臨床應用凸顯出特定局限性。臨床觀察顯示，約23.7%的2型糖尿病患者在持續(xù)用藥5年后出現療效衰減現象。其根本機制與疾病進展特征密切相關：隨著病程延長，胰島β細胞呈現年均4.2%的功能性衰退。該藥物雖能通過激活AMPK通路增強外周組織葡萄糖攝?。ㄌ嵘葝u素敏感性達35%），并通過抑制線粒體復合物Ⅰ使肝糖輸出減少18-22%，卻無法阻滯β細胞凋亡相關的FoxO1信號通路異常。當患者C肽水平降至0.8ng/ml以下時，單藥治療組的糖化血紅蛋白達標率（<7%）較聯合治療組下降41.6個百分點。這種病理生理演變提示，在疾病進展至β細胞功能失代償期時，必須通過GLP-1受體激動劑或胰島素補充治療來實現血糖的精準調控。
另一方面，胃腸道副作用也是二甲 雙胍常見的問題。約有 10% - 20% 的患者在用藥初期，尤其是空腹服藥時，會出現惡心、嘔吐、食欲減退、口中有金屬異味、大便稀薄及腹瀉等不適癥狀 。這些不良反應通常在用藥初期較為明顯，雖然大多數患者可以在持續(xù)用藥過程中逐漸適應，但仍有部分患者因無法耐受而不得不減少藥量甚至停藥。
由于這些局限性，臨床上約 30% - 40% 的患者在使用二甲 雙胍單藥治療一段時間后，需要聯合其他藥物來更好地控制血糖 。聯合用藥的需求促使了糖尿病治療方案的不斷革新，也推動了復方制劑的發(fā)展。
在全球范圍內，DPP - 4 抑制劑與二甲 雙胍聯用已經成為一種主流的治療方案。以默沙東的捷諾達（西格列汀二甲 雙胍片）為例，它在全球多個國家和地區(qū)廣泛應用，積累了大量的臨床使用數據和經驗。捷諾達作為新型復方降糖制劑，創(chuàng)新性地整合了西格列汀與二甲 雙胍的雙重作用機制。該藥物通過DPP-4抑制劑西格列汀精準調節(jié)胰島功能，在刺激β細胞釋放胰島素的同時抑制α細胞分泌胰高血糖素；配合二甲 雙胍獨特的三重代謝調控機制，既能有效抑制肝臟葡萄糖過度生成，又可提升外周組織對葡萄糖的攝取利用率。兩種成分通過互補的藥理途徑實現多靶點控糖，臨床研究證實其可顯著改善糖化血紅蛋白水平，為2型糖尿病患者提供了兼具胰腺功能調節(jié)與代謝改善的優(yōu)化治療方案。
此前，在國內市場，同類的復方制劑多為進口產品，這在一定程度上限制了患者的選擇，并且進口藥品的價格相對較高，增加了患者的經濟負擔。恒瑞醫(yī)藥此次瑞格列汀二甲 雙胍片的獲批上市，不僅豐富了國內糖尿病患者的用藥選擇，還可能通過市場競爭，對藥品價格產生積極影響，讓更多患者能夠用上性價比更高的藥物。
另外，復方制劑在一定程度上降低了患者的經濟負擔。雖然復方制劑的單價可能相對較高，但考慮到減少了藥物種類，整體的治療費用可能并不會增加，甚至在一些情況下還會有所降低。這對于需要長期服藥的糖尿病患者來說，無疑是一個重要的利好因素。
國產創(chuàng)新藥崛起，糖尿病百億市場的 “新變量”
中國作為糖尿病大國，糖尿病患者數量的增長態(tài)勢令人矚目。目前，中國糖尿病患者已超 1.4 億 ，其中 2 型糖尿病患者占比 90% 以上。龐大的患者群體，催生出了巨大的控糖藥物市場需求。據相關數據顯示，我國控糖藥物市場規(guī)模已超 500 億元 ，并且隨著糖尿病患者數量的增加以及人們對健康重視程度的提升，這一市場規(guī)模還在持續(xù)擴張。
在控糖藥物市場中，復方制劑的占比呈現出逐年提升的趨勢。以二甲 雙胍為基礎的復方制劑，憑借其協同增效、提高用藥依從性等優(yōu)勢，越來越受到醫(yī)生和患者的青睞。例如，二甲 雙胍與其他降糖藥物組成的復方制劑，在市場上的銷售額不斷增長，市場份額逐漸擴大 。這一趨勢反映出市場對更有效、更便捷的糖尿病治療方案的需求在不斷增加。
從政策層面來看，國家對 “療效明確、臨床急需” 的復方創(chuàng)新藥研發(fā)給予了大力支持。一系列政策的出臺，旨在鼓勵藥企加大研發(fā)投入，推動創(chuàng)新藥的研發(fā)和上市進程。例如，國家加快了創(chuàng)新藥的審評審批速度，為創(chuàng)新藥的上市開辟了綠色通道；同時，對創(chuàng)新藥研發(fā)給予資金支持和稅收優(yōu)惠等政策扶持，降低了藥企的研發(fā)成本和風險。
恒瑞醫(yī)藥憑借瑞格列汀系列產品，已在 DPP - 4 賽道搶占了先機。從單藥瑞格列汀的獲批，到如今瑞格列汀二甲 雙胍片的上市，恒瑞醫(yī)藥在糖尿病治療領域不斷深耕，逐步構建起了自己的產品體系。其在研發(fā)過程中，注重臨床需求和藥物的療效、安全性，通過大量的臨床試驗和研究，不斷優(yōu)化產品性能，確保產品能夠真正滿足患者的需求。
此次瑞格列汀二甲 雙胍片的獲批，釋放出了強烈的信號，表明國產藥企正從過去的 “仿制跟跑” 階段，逐步轉向 “創(chuàng)新領跑” 階段。恒瑞醫(yī)藥的成功，為其他國產藥企樹立了榜樣，激勵著更多企業(yè)加大在創(chuàng)新藥研發(fā)方面的投入。越來越多的國產藥企開始重視自主研發(fā)，積極布局創(chuàng)新藥管線，在糖尿病、腫瘤、心血管等多個治療領域，不斷推出具有自主知識產權的創(chuàng)新產品。
展望未來，聯合療法、長效制劑等有望成為糖尿病治療藥物市場的競爭焦點。隨著對糖尿病發(fā)病機制研究的深入，聯合多種作用機制的藥物進行治療，將能夠更全面地控制血糖，減少并發(fā)癥的發(fā)生風險。而長效制劑則可以減少患者的服藥次數，提高用藥依從性，為患者提供更便捷的治療方式。例如，一些藥企正在研發(fā)將 DPP - 4 抑制劑、GLP - 1 受體激動劑和二甲 雙胍等多種藥物組合在一起的復方制劑，以及長效的 DPP - 4 抑制劑和 GLP - 1 受體激動劑等產品，這些產品一旦成功上市，將進一步改變糖尿病治療的格局。
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