95億美元買什么？罕見病王牌+百億自免籌碼

       2025年6月2日，賽諾菲宣布以95億美元收購(gòu)BlueprintMedicines，這一交易瞬間成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域的焦點(diǎn)。此次收購(gòu)，賽諾菲給出的交易結(jié)構(gòu)相當(dāng)引人注目：91億美元現(xiàn)金，以每股129美元的價(jià)格收購(gòu)，這已經(jīng)是一筆巨款，此外還有4億美元里程碑付款（CVR）。如此高的溢價(jià)，創(chuàng)下了2025年全球生物醫(yī)藥并購(gòu)的最高紀(jì)錄，也讓業(yè)界對(duì)BlueprintMedicines的核心資產(chǎn)充滿好奇。

       Avapritinib作為BlueprintMedicines的明星產(chǎn)品，在市場(chǎng)表現(xiàn)上，Avapritinib的成績(jī)十分亮眼。僅2025年第一季度，其銷售額就達(dá)到了1.5億美元。按照這個(gè)趨勢(shì)估算，年化銷售額輕松突破7億美元，堪稱罕見病藥物中的一匹黑馬。

       BLU-808作為BlueprintMedicines的核心在研管線，是一款KIT抑制劑，它瞄準(zhǔn)的是慢性蕁麻疹市場(chǎng)。慢性蕁麻疹是一種常見的皮膚疾病，全球慢性自發(fā)性蕁麻疹患者超5000萬(wàn)，僅中國(guó)市場(chǎng)存量患者達(dá)1000萬(wàn)（《中華皮膚科雜志》數(shù)據(jù)）。然而，目前慢性蕁麻疹的治療現(xiàn)狀并不樂觀。現(xiàn)有療法如奧馬珠單抗等，大多需要長(zhǎng)期注射，給患者帶來(lái)了極大的不便。不僅如此，長(zhǎng)期注射治療還可能引發(fā)一些不良反應(yīng)，如注射部位的疼痛、紅腫，以及過(guò)敏反應(yīng)等。

       BLU-808的出現(xiàn)有望打破這一困境。作為一款口服KIT抑制劑，它能夠精準(zhǔn)阻斷肥大細(xì)胞，從根源上治療慢性蕁麻疹，具有根治的潛力。這種口服的給藥方式，極大地提高了患者的用藥便利性和依從性?；颊邿o(wú)需頻繁前往醫(yī)院進(jìn)行注射，在家中就可以按時(shí)服藥，大大節(jié)省了時(shí)間和精力。而且，口服藥物的不良反應(yīng)相對(duì)較少，患者更容易接受。從市場(chǎng)前景來(lái)看，慢性蕁麻疹巨大的患者基數(shù)，加上當(dāng)前用藥滲透率不足15%，意味著BLU-808一旦成功上市，將擁有廣闊的市場(chǎng)空間，成為賽諾菲未來(lái)的“印鈔機(jī)”。

       BLU-808為何成“天價(jià)籌碼”？慢性蕁麻疹的破局者

       在賽諾菲對(duì)BlueprintMedicines的收購(gòu)案中，BLU-808無(wú)疑是最為耀眼的“天價(jià)籌碼”，它承載著改變慢性蕁麻疹治療格局的希望，也蘊(yùn)含著賽諾菲在自身免疫疾病領(lǐng)域的宏大野心。

       慢性蕁麻疹是一種令人困擾的疾病，其發(fā)病機(jī)制與肥大細(xì)胞的異常活化密切相關(guān)。在正常生理狀態(tài)下，肥大細(xì)胞處于相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)，不會(huì)釋放過(guò)多的炎癥介質(zhì)。然而，在慢性蕁麻疹患者體內(nèi)，由于各種因素的刺激，肥大細(xì)胞被異常激活，釋放出大量的組胺、白三烯等炎癥介質(zhì)，這些介質(zhì)會(huì)導(dǎo)致皮膚血管擴(kuò)張、通透性增加，從而出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)、瘙癢等癥狀。

       目前，臨床上治療慢性蕁麻疹的主要藥物是奧馬珠單抗等。奧馬珠單抗是一種針對(duì)特異性免疫球蛋白（IgE）的單克隆抗體，屬于生物制劑。它通過(guò)與人免 疫球 蛋白E結(jié)合，防止人免 疫球 蛋白E與過(guò)敏原結(jié)合，從而減輕蕁麻疹的過(guò)敏反應(yīng)，改善蕁麻疹的癥狀。然而，奧馬珠單抗需要長(zhǎng)期注射給藥。從臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，奧馬珠單抗治療慢性蕁麻疹的有效率雖然較高，但仍有部分患者效果不佳。而且，長(zhǎng)期注射不僅給患者帶來(lái)身體上的痛苦，還可能引發(fā)一些不良反應(yīng)，如注射部位的疼痛、紅腫、瘙癢，以及頭痛、乏力等全身癥狀。

       BLU-808作為一款口服KIT抑制劑，具有獨(dú)特的作用機(jī)制。KIT是一種受體酪氨酸激酶，在肥大細(xì)胞的活化過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。BLU-808能夠特異性地結(jié)合并抑制KIT的活性，精準(zhǔn)阻斷肥大細(xì)胞的活化信號(hào)通路，從而減少炎癥介質(zhì)的釋放，從根源上治療慢性蕁麻疹。這種精準(zhǔn)阻斷的方式，相較于傳統(tǒng)療法，具有更高的特異性和有效性，有望實(shí)現(xiàn)對(duì)慢性蕁麻疹的根治。

       賽諾菲在自身免疫疾病領(lǐng)域已經(jīng)擁有一款重磅產(chǎn)品——度普利尤單抗（商品名達(dá)必妥）。度普利尤單抗是一種全人源單克隆抗體，能夠特異性地抑制2型炎癥核心關(guān)鍵細(xì)胞因子IL-4和IL-13介導(dǎo)的雙信號(hào)通路，從而阻斷2型炎癥和致病過(guò)程，用于治療多種2型炎癥相關(guān)的疾病，如特應(yīng)性皮炎、哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉等。在市場(chǎng)表現(xiàn)上，度普利尤單抗成績(jī)斐然，年銷售額高達(dá)140億歐元，是當(dāng)之無(wú)愧的自免“藥王”。

       然而，賽諾菲并不滿足于此。通過(guò)收購(gòu)BlueprintMedicines獲得BLU-808，賽諾菲旨在補(bǔ)全自身在自身免疫疾病領(lǐng)域的版圖。BLU-808與度普利尤單抗形成了“注射+口服”的組合拳。對(duì)于一些輕度或中度的慢性蕁麻疹患者，BLU-808的口服治療方案更加便捷；而對(duì)于病情較為嚴(yán)重的患者，可以聯(lián)合使用度普利尤單抗進(jìn)行注射治療，以達(dá)到更好的治療效果。這種組合策略不僅能夠滿足不同患者的治療需求，還能夠進(jìn)一步擴(kuò)大賽諾菲在過(guò)敏性疾病市場(chǎng)的份額，鞏固其在自身免疫疾病領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位。

       從抗體王者到小分子獵人，賽諾菲的隱秘轉(zhuǎn)型

       近年來(lái)，賽諾菲在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的戰(zhàn)略布局發(fā)生了顯著的變化，從以抗體藥物為主的“抗體王者”逐漸轉(zhuǎn)型為積極布局小分子管線的“小分子獵人”。

       在過(guò)去的3年里，賽諾菲在小分子管線領(lǐng)域進(jìn)行了一系列密集的布局。以BTK抑制劑為例，tolebrutinib是賽諾菲在2017年以7.65億美元引進(jìn)的一款BTK抑制劑，該藥在2020年賽諾菲以37億美元收購(gòu)PrincipiaBiopharma時(shí)，被賽諾菲完全收入囊中。tolebrutinib具有良好的血腦屏障穿透能力，能夠直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞和B細(xì)胞，從而抑制神經(jīng)炎癥和脫髓鞘過(guò)程，具備治療多發(fā)性硬化癥的潛力。在針對(duì)非復(fù)發(fā)性繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（nrSPMS）的HERCULES研究中，tolebrutinib成功推遲了患者在6個(gè)月內(nèi)確認(rèn)殘疾進(jìn)展（CDP）的時(shí)間，達(dá)到了主要臨床終點(diǎn)，與安慰劑組相比，這一成果表明BTK抑制劑在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療領(lǐng)域的潛力。

       在阿爾茨海默病和哮喘治療領(lǐng)域，賽諾菲布局了RIPK1/STAT6抑制劑。受體相互作用絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶1（RIPK1）是腫瘤壞死因子（TNF）受體信號(hào)通路中的關(guān)鍵性信號(hào)蛋白，大腦中RIPK1活性升高與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和外周疾病相關(guān)。賽諾菲研發(fā)的SAR443820是一種新型的CNS滲透性小分子RIPK1抑制劑，具有穿越血腦屏障的潛力。在健康志愿者中進(jìn)行的1期臨床試驗(yàn)中，SAR443820在耐受性良好的劑量下，表現(xiàn)出與靶點(diǎn)的強(qiáng)力相互作用，具有用于肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化和阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病適應(yīng)癥的潛力，目前正在相關(guān)疾病患者中開展臨床試驗(yàn)。

       在自身免疫病領(lǐng)域，賽諾菲和KymeraTherapeutics合作開發(fā)的IRAK4PROTAC——KT-474處于II期臨床階段，這是行業(yè)進(jìn)度領(lǐng)先的臨床階段IRAK4 PROTAC。IRAK4是一種在炎癥和免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用的激酶，傳統(tǒng)的抑制劑難以實(shí)現(xiàn)對(duì)其持續(xù)有效的抑制。而KT-474利用PROTAC技術(shù)，能夠招募E3泛素連接酶，將IRAK4蛋白標(biāo)記為降解目標(biāo)，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體系統(tǒng)將其降解，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)IRAK4的持續(xù)抑制。2023年12月公布的研究數(shù)據(jù)顯示，KT-474在中重度特應(yīng)性皮炎（AD）和化膿性汗腺炎（HS）患者中展現(xiàn)出了良好的安全性、耐受性以及一定的臨床活性，在血液和活動(dòng)性皮損中顯示出強(qiáng)大的IRAK4敲除效果，以及促炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的系統(tǒng)性抑制。

       賽諾菲這一戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型的底層邏輯與當(dāng)前生物醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)密切相關(guān)。隨著生物藥市場(chǎng)的逐漸飽和，競(jìng)爭(zhēng)日益激烈，同質(zhì)化問(wèn)題愈發(fā)嚴(yán)重。許多大型藥企在抗體藥物領(lǐng)域投入大量資源，導(dǎo)致市場(chǎng)上同類產(chǎn)品眾多，研發(fā)成本不斷攀升，而利潤(rùn)空間卻逐漸壓縮。

       小分子藥物具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。其口服給藥方式極大地提高了患者的用藥便利性和依從性。對(duì)于一些需要長(zhǎng)期服藥的慢性疾病患者來(lái)說(shuō)，口服藥物可以避免頻繁注射帶來(lái)的痛苦和不便，提高患者的生活質(zhì)量。小分子藥物具有更好的腦部滲透性，能夠穿越血腦屏障，這為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了新的可能性。許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病等，由于血腦屏障的存在，傳統(tǒng)的大分子藥物難以進(jìn)入大腦發(fā)揮作用，而小分子藥物則有望突破這一障礙。小分子藥物在生產(chǎn)成本方面也具有優(yōu)勢(shì)，其合成和生產(chǎn)過(guò)程相對(duì)簡(jiǎn)單，成本較低，有利于降低患者的治療費(fèi)用，提高藥物的可及性。

       賽諾菲在戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型過(guò)程中，通過(guò)一系列并購(gòu)來(lái)加速小分子管線的布局。在2023年，賽諾菲以37億美元收購(gòu)了PrincipiaBiopharma，獲得了包括tolebrutinib在內(nèi)的多款小分子藥物的研發(fā)權(quán)益。PrincipiaBiopharma在小分子藥物研發(fā)領(lǐng)域具有豐富的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)積累，其研發(fā)的tolebrutinib在多發(fā)性硬化癥治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了良好的潛力。通過(guò)此次收購(gòu)，賽諾菲不僅獲得了一款有前景的小分子藥物，還整合了PrincipiaBiopharma的研發(fā)團(tuán)隊(duì)和技術(shù)平臺(tái)，進(jìn)一步提升了自身在小分子藥物研發(fā)方面的能力。

       而此次以95億美元收購(gòu)BlueprintMedicines，則是賽諾菲在小分子免疫領(lǐng)域的又一重大布局。BlueprintMedicines在小分子精準(zhǔn)藥物開發(fā)方面具有獨(dú)特的技術(shù)和平臺(tái)，其研發(fā)的Avapritinib和BLU-808等藥物在罕見病和自身免疫疾病治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大的潛力。賽諾菲通過(guò)收購(gòu)BlueprintMedicines，不僅獲得了這些有前景的藥物資產(chǎn)，還將BlueprintMedicines的精準(zhǔn)藥物開發(fā)平臺(tái)納入囊中，進(jìn)一步鞏固了其在小分子免疫領(lǐng)域的地位，加速了從抗體王者到小分子獵人的轉(zhuǎn)型進(jìn)程。

       結(jié)語(yǔ)：

       鯨吞Blueprint，只是賽諾菲免疫野心的中場(chǎng)戰(zhàn)事。當(dāng)大藥廠紛紛重倉(cāng)GLP-1、ADC時(shí)，賽諾菲用95億美元豪賭驗(yàn)證了另一條真理：罕見病管線仍是穿越周期的硬通貨，而“大小分子雙引擎”才是免疫戰(zhàn)場(chǎng)的終極武器。下一個(gè)被巨頭盯上的，會(huì)是誰(shuí)家的實(shí)驗(yàn)室？