2025年8月21日，美國FDA正式批準(zhǔn)Ionis Pharmaceuticals開發(fā)的Donidalorsen（商品名：DAWNZERA?）上市，用于預(yù)防遺傳性血管性水腫（HAE）的發(fā)作。這不僅標(biāo)志著全球首 款針對HAE的RNA靶向藥物誕生，更預(yù)示著罕見病治療正式邁入精準(zhǔn)RNA療法新時代。

什么是 HAE？ 

遺傳性血管性水腫（HAE）作為一種罕見的遺傳性疾病，一直以來都嚴(yán)重威脅著患者的健康和生活質(zhì)量。其發(fā)病機(jī)制源于體內(nèi)C1 酯酶抑制劑的缺乏或功能異常，這一關(guān)鍵物質(zhì)的異常使得身體的緩激肽生成級聯(lián)反應(yīng)失控，大量緩激肽生成，進(jìn)而導(dǎo)致血管通透性急劇增高，血漿大量外滲，最終引發(fā)身體各部位反復(fù)出現(xiàn)嚴(yán)重水腫。

HAE 的癥狀表現(xiàn)多樣且嚴(yán)重，面部、喉部、四肢和胃腸道是最常受累的部位。當(dāng)水腫發(fā)生在胃腸道時，患者會遭受劇烈的腹痛、惡心、嘔吐等癥狀，嚴(yán)重影響消化系統(tǒng)的正常功能；而四肢水腫則會限制患者的活動能力，降低生活的便利性。

在傳統(tǒng)治療方面，目前多集中在急性發(fā)作期的癥狀緩解。當(dāng)患者出現(xiàn)急性發(fā)作時，通常會使用血源性 C1 酯酶抑制劑 pdC1 - INH、重組 C1 酯酶抑制劑 rhC1 - INH、血漿激肽釋放酶抑制劑以及緩激肽 B2 受體拮抗劑艾替班特等藥物來緩解水腫癥狀。然而，這些治療方法只能暫時緩解急性發(fā)作時的痛苦，對于疾病的長期控制效果有限。在預(yù)防手段上，傳統(tǒng)治療同樣存在諸多不足。雖然有一些藥物如達(dá) 那唑、氨甲環(huán)酸等可用于預(yù)防性治療，但它們的效果因人而異，且可能帶來一系列不良反應(yīng)，如達(dá) 那唑可能導(dǎo)致體重增加、月經(jīng)紊亂、肝損傷等，氨甲環(huán)酸可能增加血栓形成的風(fēng)險。

全球范圍內(nèi)，約有 20 萬 HAE 患者在這種疾病的陰影下艱難生活。他們不僅要承受身體上的痛苦，還要面臨疾病不確定性帶來的心理壓力。由于缺乏有效的長期預(yù)防手段，患者時刻處于疾病發(fā)作的恐懼之中，生活質(zhì)量受到極大影響。他們需要頻繁就醫(yī)，調(diào)整治療方案，這不僅耗費了大量的時間和精力，也給家庭和社會帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，開發(fā)一種能從根本上控制疾病發(fā)作的預(yù)防性藥物，成為了 HAE 患者迫切的需求，也是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待攻克的難題。

如何用 RNA 技術(shù) “沉默” 疾病？

在 HAE 治療領(lǐng)域，Donidalorsen是一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，其作用機(jī)制基于先進(jìn)的 RNA 技術(shù)，通過 “沉默” 特定基因來實現(xiàn)對疾病的有效控制 。

激肽釋放酶原（PKK）在 HAE 的發(fā)病機(jī)制中扮演著關(guān)鍵角色。當(dāng) PKK 被激活后，會促使緩激肽的大量生成，而緩激肽正是導(dǎo)致血管性水腫發(fā)作的關(guān)鍵炎癥介質(zhì)。Donidalorsen 巧妙地瞄準(zhǔn)了這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)，它能夠精準(zhǔn)地靶向肝臟細(xì)胞中負(fù)責(zé)編碼 PKK 的信使核糖核酸（mRNA）。一旦 Donidalorsen 與 PKK 的 mRNA 結(jié)合，就會啟動細(xì)胞內(nèi)的 RNA 降解機(jī)制，使得 mRNA 無法正常翻譯為 PKK 蛋白，從而抑制了 PKK 的產(chǎn)生。這種從源頭阻斷炎癥介質(zhì)生成的方式，就像是找到了 HAE 發(fā)作的 “總開關(guān)”，從根本上減少了緩激肽的釋放，有效預(yù)防了 HAE 的發(fā)作。

在給藥方式上，Donidalorsen 展現(xiàn)出了極大的優(yōu)勢。它可每 4 周或每 8 周進(jìn)行一次皮下注射，這種相對靈活且低頻率的給藥方案，與傳統(tǒng) HAE 治療藥物頻繁的給藥要求相比，極大地提升了患者的依從性?；颊邿o需頻繁前往醫(yī)院或花費大量時間在治療上，這不僅減輕了患者的身體負(fù)擔(dān)，還減少了因治療帶來的生活不便，使得患者能夠更好地融入日常生活，提高了治療的便利性和可持續(xù)性。

臨床數(shù)據(jù)亮眼，發(fā)作率降幅超 90%

Donidalorsen 在臨床試驗中的表現(xiàn)堪稱卓越，其關(guān)鍵的 Ⅲ 期 OASIS - HAE 研究以及延伸研究 OASISplus 為該藥物的療效提供了強(qiáng)有力的證據(jù) 。

在 Ⅲ 期 OASIS - HAE 研究中，研究人員采用了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾p盲、隨機(jī)、安慰劑對照試驗設(shè)計。該研究共納入了 [X] 名 12 歲及以上確診為 HAE 中 I 型或 II 型，且在隨機(jī)分配前的 56 天至 1 天內(nèi)至少有兩次 HAE 發(fā)作的患者。患者被隨機(jī)分為三組，分別接受Donidalorsen（80 毫克）每四周（Q4W）、每八周（Q8W）皮下注射或安慰劑治療，持續(xù) 24 周。研究結(jié)果令人振奮，主要終點數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組相比，接受 Donidalorsen 每四周一次治療（Q4W）的患者，在第 1 至第 25 周內(nèi)月均 HAE 發(fā)作率顯著降低了 81%（p<0.001）。從第二次給藥開始評估（即第 5 至第 25 周期間），這一數(shù)據(jù)更為出色，月均 HAE 發(fā)作率降低幅度達(dá)到了 87%（p<0.001），這一關(guān)鍵次要終點的達(dá)成，進(jìn)一步凸顯了 Donidalorsen 的療效優(yōu)勢。不僅如此，從第二次給藥開始評估，Donidalorsen Q4W 在 24 周內(nèi)將中度至重度 HAE 發(fā)作減少了約 90%，這意味著患者發(fā)作的嚴(yán)重程度也得到了有效控制。

延伸研究 OASISplus 進(jìn)一步驗證了 Donidalorsen 的長期療效。該研究包括開放標(biāo)簽擴(kuò)展（OLE）隊列和轉(zhuǎn)換隊列。在 OLE 隊列中，患者接受 Donidalorsen 治療的時間進(jìn)一步延長。結(jié)果顯示，無論是 Q4W 還是 Q8W 給藥方案，患者在持續(xù)治療一年后，總平均發(fā)作率較基線均下降了 94%。這表明 Donidalorsen 的療效不僅顯著，而且具有良好的持續(xù)性，能夠為患者提供長期的疾病控制。在轉(zhuǎn)換隊列中，患者從之前的預(yù)防性治療轉(zhuǎn)為使用 Donidalorsen 后，每月平均 HAE 發(fā)作率與之前預(yù)防性治療的基線相比進(jìn)一步改善了 62%。這一結(jié)果充分證明了 Donidalorsen 在改善患者病情方面的卓越能力，即使是對于那些已經(jīng)接受過其他預(yù)防性治療的患者，也能帶來顯著的額外獲益。

青少年患者作為 HAE 患者群體中的特殊部分，其治療效果備受關(guān)注。在 Ⅲ 期 OASIS - HAE 研究中，青少年患者在 0 - 24 周期間的表現(xiàn)同樣出色。Donidalorsen Q4W 組的青少年患者 HAE 發(fā)作率較基線相比降低了 97%，而 Q8W 組降低了 71%。這一結(jié)果與研究的總體療效結(jié)果一致，表明青少年患者同樣能從 Donidalorsen 的治療中顯著獲益。不僅如此，青少年患者在治療過程中報告了具有可接受的安全性特征，并且在治療第 24 周時，所有患者均報告疾病控制良好。通過血管性水腫生活質(zhì)量問卷（AE - QoL）評估發(fā)現(xiàn)，患者在身體功能、情感狀態(tài)、社交活動等多個維度的得分均有顯著提高，這意味著患者在身體狀況改善的同時，心理和社交方面的壓力也得到了緩解，能夠更好地回歸正常生活 。

背后巨頭 Ionis：ASO 領(lǐng)域的隱形冠軍

在 RNA 靶向治療領(lǐng)域，Ionis Pharmaceuticals 無疑是一位舉足輕重的開拓者和領(lǐng)導(dǎo)者。自 1989 年成立以來，Ionis 始終專注于反義寡核苷酸（ASO）療法的研發(fā)，憑借其深厚的技術(shù)積累和持續(xù)的創(chuàng)新投入，在該領(lǐng)域取得了一系列令人矚目的成就 。

Ionis 的研發(fā)成果豐碩，截至目前，已有 7 款 ASO 藥物成功獲批上市，這一數(shù)量在全球范圍內(nèi)處于領(lǐng)先地位。這些藥物的適應(yīng)癥廣泛，涵蓋了多個重大疾病領(lǐng)域。例如，諾西那生鈉（Spinraza）是全球首個用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的 ASO 藥物，它通過調(diào)控 SMN2 基因剪接，有效改善了患者的運動功能，自 2016 年上市以來，累計銷售額已超百億美元，成為了全球最暢銷的小核酸藥物之一。伊諾特生（Inotersen）則用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病（ATTRv - PN），它能夠降低血清轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）水平，延緩神經(jīng)病變的進(jìn)展，為患者帶來了顯著的臨床獲益。此外，沃蘭奈生（Volanesorsen）用于治療家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS），依普隆特生（Eplontersen）用于治療成人遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)?。ˋTTRv - PN）等，這些藥物都為相應(yīng)疾病的治療提供了新的有效手段 。

Ionis 在 ASO 技術(shù)平臺方面具有顯著優(yōu)勢。公司搭建了高效的研發(fā)平臺，在化學(xué)修飾、遞送技術(shù)等核心技術(shù)方面進(jìn)行了完備的專利布局，形成了完整成熟的技術(shù)體系。其獨特的配體共軛反義（LICA）技術(shù)平臺，能夠?qū)⒏髣┝康?nbsp;ASO 遞送到人體的不同器官和組織中，并實現(xiàn)了 ASO 藥物的多種給藥途徑，如皮下注射、鞘內(nèi)注射等。這種技術(shù)突破不僅提高了藥物的療效，還改善了患者的用藥體驗，為 ASO 藥物的臨床應(yīng)用拓展了更廣闊的空間。此外，Ionis 還擁有豐富的研發(fā)管線，目前有多個處于臨床后期的項目，涵蓋罕見心臟疾病、遺傳疾病、心血管疾病、腎病、乙肝病毒感染等多個領(lǐng)域，這些在研項目有望在未來進(jìn)一步豐富公司的產(chǎn)品組合，為更多患者帶來希望 。

在商業(yè)化模式上，Ionis 采用了與合作伙伴共同開發(fā)和商業(yè)化的策略。通過將藥物授權(quán)給領(lǐng)先的制藥公司進(jìn)行后期開發(fā)和商業(yè)化，Ionis 能夠充分利用合作伙伴的資源和優(yōu)勢，加速藥物的上市進(jìn)程，實現(xiàn)藥物的最大價值。這種合作模式不僅為 Ionis 帶來了可觀的收入，也促進(jìn)了 ASO 技術(shù)在全球范圍內(nèi)的推廣和應(yīng)用。例如，Ionis 與 Biogen 合作開發(fā)和商業(yè)化諾西那生鈉，與阿斯利康合作開發(fā)和商業(yè)化依普隆特生等，這些成功的合作案例都彰顯了 Ionis 商業(yè)化策略的有效性 。

此次 Donidalorsen 的獲批，對于 Ionis 來說具有重要意義。它進(jìn)一步鞏固了 Ionis 在 RNA 靶向治療領(lǐng)域的龍頭地位，證明了公司在 ASO 技術(shù)研發(fā)和藥物開發(fā)方面的卓越能力。同時，Donidalorsen 的上市也將為 Ionis 帶來新的收入增長點，提升公司的市場競爭力。作為全球首個針對 HAE 的 RNA 靶向藥物，Donidalorsen 有望成為 HAE 治療領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)療法，為廣大 HAE 患者帶來福音，也將為 Ionis 在罕見病治療領(lǐng)域的發(fā)展奠定更堅實的基礎(chǔ) 。

信息來源：FDA官網(wǎng)；Ionis Pharmaceuticals官網(wǎng)