今年8月底，丹麥制藥巨頭諾和諾德（Novo Nordisk）宣布與Replicate Bioscience（Replicate）達(dá)成一項(xiàng)合作協(xié)議，雙方將整合諾和諾德在心臟代謝疾病領(lǐng)域的治療經(jīng)驗(yàn)和藥物開發(fā)實(shí)力，基于Replicate的自復(fù)制RNA（srRNA）平臺，共同開發(fā)針對肥胖、2型糖尿病等代謝疾病的新型候選療法。
根據(jù)協(xié)議，Replicate 將有資格從諾和諾德獲得高達(dá)5.5億美元的資助，并有資格獲得未來產(chǎn)品銷售的分層版稅。
過去一年，這個(gè)曾靠GLP-1產(chǎn)品司美格魯肽，市值一度超越奢侈品大亨LVMH的藥企，正在遭受現(xiàn)實(shí)的價(jià)值重估。那么，諾和諾德是如何阻止逆勢下滑趨勢的？本次押注的srRNA技術(shù)含金量有多高？
水逆的諾和諾德
諾和諾德和司美格魯肽的故事，毋庸贅述。這款現(xiàn)象級產(chǎn)品，甫一上市便銷售火爆，2022 年一度發(fā)生全球性短缺，持續(xù)時(shí)間超過 1 年。在這款藥物的推動(dòng)下，諾和諾德市值一度沖上6350億美元。為了維持業(yè)績持續(xù)性爆發(fā)，諾和諾德在GLP-1賽道上做深做強(qiáng)，從注射、口服到長效制劑，適應(yīng)癥也從降糖、減重延伸至心血管、抗炎、MASH等更多代謝領(lǐng)域。原本以為一切都可以按預(yù)想軌道發(fā)展，但去年的諾和諾德接連遭遇"水逆"。
首先是連續(xù)的臨床失敗打擊。2024年9月，諾和諾德發(fā)布旗下一款CB1反向激動(dòng)劑monlunabant治療肥胖合并代謝綜合征的臨床IIa期試驗(yàn)的初步結(jié)果：在治療16周之后，monlunabant的3個(gè)劑量組的減重效果相比安慰劑組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義上的提高；但是，減重方面似乎并沒有出現(xiàn)劑量依賴性，也就是說monlunabant 高劑量組看到的減重效果提升有限，公司股價(jià)隨即下跌近6%。
2024年底，公司的下一代減重藥物CagriSema公布臨床結(jié)果，該藥由Cagrilintide（卡格列肽）和司美格魯肽組成，曾被市場期待。
但是臨床結(jié)果顯示，在68周治療后，Cagrisema 減掉約23%的體重，比接受安慰劑治療的患者高出約20%，比單獨(dú)接受該司美格魯肽治療的患者高出7%。雖然減肥效果不錯(cuò)，但低于之前管理層給出的25%的減重效果，諾和諾德股價(jià)隨即大跌17.82%。
連續(xù)的試驗(yàn)失敗，再加上禮來替爾泊肽以及新一代減重藥物的步步緊逼，諾和諾德在過去一年市值大大蒸發(fā)。為了扭轉(zhuǎn)困境，諾和諾德開始押注新技術(shù)。
srRNA為何接到橄欖枝？
與諾和諾德達(dá)成協(xié)議的Replicate公司是一家臨床階段公司，其開創(chuàng)了下一代自復(fù)制RNA（srRNA）技術(shù)。srRNA與普通mRNA相比，不僅包含mRNA的基本元素：5′cap、5′UTR、3′UTR和polyA尾，還編碼4個(gè)病毒非結(jié)構(gòu)蛋白(nsP1-4)和一個(gè)亞基因組啟動(dòng)子，在體內(nèi)擁有更靈活的調(diào)控能力。在saRNA序列中，編碼病毒結(jié)構(gòu)蛋白的基因被編碼疫苗抗原的基因所取代。病毒結(jié)構(gòu)蛋白的缺失使saRNA無法產(chǎn)生感染性病毒，因此保證了安全性。
在作用機(jī)制上，與傳統(tǒng)mRNA相比，srRNA進(jìn)入人體后可實(shí)現(xiàn)自我復(fù)制、數(shù)量倍增。因此僅需要很低的劑量就能達(dá)到與傳統(tǒng)mRNA相同的蛋白表達(dá)水平，同時(shí)延長體內(nèi)表達(dá)時(shí)間，能夠誘導(dǎo)更強(qiáng)大和持久的細(xì)胞免疫激活反應(yīng)。
Replicate公司擁有一套包含多種病毒來源的合成srRNA向量庫，通過選擇最合適的復(fù)制酶和非結(jié)構(gòu)蛋白組合，可針對不同蛋白質(zhì)大小和表達(dá)需求優(yōu)化載體。Replicate稱，其專有技術(shù)將帶來線性mRNA1000倍的表達(dá)增益、標(biāo)準(zhǔn)srRNA100倍的表達(dá)增益。另外公司不僅設(shè)計(jì)srRNA，還能優(yōu)化目標(biāo)蛋白的編碼序列、選擇合適的LNP遞送體系等。
目前，Replicate研發(fā)的狂犬病疫苗 RBI-4000已進(jìn)入臨床I期試驗(yàn)，且已顯示出在低于其他RNA疫苗劑量下實(shí)現(xiàn)保護(hù)性免疫水平的成果。
另一款產(chǎn)品RBI-1000用于一線治療雌激素受體陽性（ER+）轉(zhuǎn)移性乳腺癌的耐藥突變，在臨床前小鼠模型中，RBI-1000成功地引發(fā)CD4+和CD8+T細(xì)胞，導(dǎo)致顯著的腫瘤生長抑制，并在比線狀mRNA方法低100倍的劑量下，提高了生存率。
除此之外，公司的管線還涵蓋EB病毒預(yù)防性疫苗、自身免疫性疾病的治療性藥物等。Replicate的技術(shù)基礎(chǔ)為諾和諾德開發(fā)長效、高效的新型代謝疾病療法提供了堅(jiān)實(shí)的技術(shù)基礎(chǔ)。
諾和諾德豐富小核酸藥物技術(shù)矩陣
事實(shí)上早在2021年，諾和諾德便在RNA領(lǐng)域有所布局，當(dāng)年11月，諾和諾德以33億美元收購RNAi（RNA干擾）技術(shù)公司Dicerna Pharmaceuticals，把Dicerna 的RNAi平臺添加到其多元化的研究技術(shù)平臺中。2024年3月，諾和諾德以11.1億美元收購了Cardior Pharmaceuticals，將其核心產(chǎn)品CDR132L收入囊中。CDR132L是一種合成的反義寡核苷酸（ASO），旨在選擇性抑制非編碼RNA--miRNA-132（miR-132），調(diào)節(jié)心臟功能和病理重塑。此次收購Replicate進(jìn)一步豐富了諾和諾德小核酸技術(shù)的產(chǎn)品矩陣。
值得注意的是，srRNA技術(shù)仍在發(fā)展早期，技術(shù)壁壘相對較高、工藝開發(fā)難度大，是實(shí)實(shí)在在的小眾賽道。國內(nèi)目前嘉晨西海在該領(lǐng)域進(jìn)展較快，其基于srRNA技術(shù)平臺開發(fā)的帶狀皰疹疫苗（JCHX-105）已進(jìn)入臨床階段。
未來，諾和諾德能否憑借這一新型RNA療法，開辟出新的增長路徑，值得拭目以待。
主要參考資料：
1、https://media.alexion.com/news-releases/news-release-details/alexion-and-dicerna-announce-collaboration-discover-and-develop.
2、https://www.biopharmadive.com/news/novo-replicate-self-amplifying-rna-obesity-research/758852/2.https://replicatebioscience.com/.
3、https://www.nature.com/articles/s41467-025-55843-9.
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