潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是臨床消化系統(tǒng)常見的疑難重病，以反復發(fā)作的腹痛、腹瀉、黏液血便，伴里急后重為主要臨床表現(xiàn)的一種腸道非特異性炎癥性疾病，屬于炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)之一。研究表明，環(huán)境、感染、腸道菌群失調(diào)等因素針對遺傳易感者會激活其免疫系統(tǒng)，分泌炎性因子，其與UC的發(fā)病密切相關(guān)，包括促炎因子和抑炎因子，它們彼此作用引起結(jié)腸黏膜的損害，導致UC發(fā)生。在這個過程中，結(jié)腸自身的黏膜保護作用也會受到損害，其黏膜屏障的損傷也是導致UC發(fā)生的重要機制。

1、遺傳因素

UC具有家族聚集現(xiàn)象。系統(tǒng)家系調(diào)查顯示UC血緣家族的發(fā)病率較高，5%~15%患者血緣家族患有該疾患，而且同卵雙生人群顯著高于異卵雙生人群。UC的發(fā)病亦具有種族差異性：白人發(fā)病率明顯高于黑人，約是其發(fā)病率的3倍；猶太人明顯高于非猶太人，約是其發(fā)病率的3~5倍。UC的發(fā)生具有一定遺傳易感性，是多個基因共同參與作用的結(jié)果。目前基因圖譜研究發(fā)現(xiàn)多個基因易感區(qū)及易感基因與UC相關(guān)，相關(guān)基因有TNFSF15、IL-23R、1p36、21q22、IL-12B、DLG5、多藥耐藥性基因1(MDR1)等。這些基因及其表達產(chǎn)物參與UC的發(fā)生及發(fā)展。目前對UC基因治療的研究重點是基因載體的選擇、基因表達的穩(wěn)定性、基因轉(zhuǎn)導的高效性以及基因治療的安全性等，目前仍在研究中。

2、環(huán)境飲食因素

UC的發(fā)病具有地區(qū)差異性，一般而言，城市高于農(nóng)村，發(fā)達國家高于發(fā)展中國家，歐美地區(qū)高于亞非地區(qū)。流行病學調(diào)查提示飲食因素是UC發(fā)病率地區(qū)差異性的主要原因之一。研究顯示，高動物脂肪及蛋奶制品攝入增加UC的患病率，具體機制尚不明確，可能與飲食結(jié)構(gòu)對腸道黏膜、腸道免疫及腸道微環(huán)境產(chǎn)生影響相關(guān)。尼 古丁能夠降低腸道通透性，減少前列腺素E2分泌，抑制自然殺傷細胞和中性粒細胞活性等，所以吸煙可能是UC的保護因素。

3、感染因素

普遍認為感染是UC發(fā)病的啟動因子，繼發(fā)引起腸道免疫反應和炎癥反應。但至今沒有發(fā)現(xiàn)直接或特異性的病原體及感染因子。有研究顯示UC可能與細菌（結(jié)核分枝桿菌、難辨梭狀芽孢桿菌、大腸桿菌、雙鏈球菌、志賀菌等）、病毒（巨細胞病毒、麻疹病毒、EB病毒）及致病寄生蟲等有關(guān)，這些微生物及其產(chǎn)生的毒素作用于機體可引起與UC相似的腸道炎癥，表明微生物感染是UC的重要病因之一。研究顯示抗生素可緩解活動性UC癥狀。

4、黏膜屏障

腸黏膜屏障是機體防御外源侵襲的首道防線。腸道黏膜屏障主要涉及到腸黏膜上皮間的緊密連接及腸道黏液層。緊密連接蛋白，以O(shè)ccludin蛋白為代表，通過其外環(huán)的拉鏈式結(jié)合使細胞旁嚴密封閉，同時參與緊密連接相關(guān)蛋白的信號調(diào)節(jié)，Occludin蛋白屬于機械屏障，其數(shù)量和分布決定著黏膜結(jié)構(gòu)的完整性及防御性能。Occludin蛋白缺乏則成纖維細胞不能形成典型的緊密連接，從而腸黏膜屏障功能受損，增加了病源微生物及其產(chǎn)物對腸道黏膜的侵襲，進一步促進UC發(fā)生及發(fā)展。腸道黏液層是腸道表面多種粘蛋白構(gòu)成的腸道的保護層，包括外黏液層和內(nèi)黏液層。后者最為重要，主要由杯狀細胞分泌的網(wǎng)狀MUC2黏蛋白組成，其是一種高度糖基化的糖蛋白，屬于化學屏障的一種，起到維持腸道菌群平衡、防御內(nèi)源性及外源性病原微生物侵襲、保持黏膜完整性的作用。結(jié)腸黏液層結(jié)構(gòu)、功能和完整性的破壞，結(jié)腸黏膜將受到病原菌刺激，繼而產(chǎn)生免疫炎癥反應，將導致UC的發(fā)生。

5、生物屏障

人類腸道微生物以細菌為主，菌株高達1000余種，具有保持結(jié)腸黏膜完整性和調(diào)節(jié)腸道代謝及免疫的作用，是結(jié)腸黏膜的生物屏障。有研究指出，IBD患者糞便微生物種類減少，厚壁菌減少為著，腸道菌群總體負荷量減弱，優(yōu)勢菌群的穩(wěn)定性受損。研究報道UC活動期有害菌如類桿菌和梭狀芽孢桿菌顯著增多，有益菌株如雙歧桿菌及乳酸桿菌明顯缺乏，提示腸道菌群的類別與UC的發(fā)病及加重相關(guān)。更有學者提出，UC患者早期就存在腸道微生態(tài)的改變，包括腸道菌群組成比例及其功能的改變，腸道菌群失調(diào)是UC發(fā)病的始動和持續(xù)因素。腸道菌群失調(diào)，有益菌減少，致病菌增多，致病菌分泌腸毒素，能夠直接損傷腸上皮細胞，破壞腸黏膜完整性。同時使腸通透性增高，致使病原菌侵襲，誘發(fā)一系列炎癥及免疫反應。腸黏膜通透性增高還可使腸道細菌及其代謝產(chǎn)物移位，后者進入腸肝循環(huán)，進一步損傷腸黏膜屏障。另外，細菌的種類、數(shù)量和功能異常，將影響腸上皮細胞能量代謝及免疫調(diào)節(jié)功能。

6、免疫屏障

腸道黏膜免疫系統(tǒng)在UC的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸過程中發(fā)揮重要作用，主要為腸道分泌細胞因子以及腸道免疫細胞。研究發(fā)現(xiàn)，免疫細胞（如淋巴細胞、單核細胞等）和某些非免疫細胞（如血管內(nèi)皮細胞、表皮細胞）經(jīng)刺激后可合成一類高活性、多功能的小分子多肽類或糖蛋白類物質(zhì)及細胞因子。UC發(fā)生與這些細胞因子（包括促炎因子IL-6、IL-9、IL-12、INF，抗炎因子IL-2、IL-4、IL-19，脂肪組織分泌瘦素，脂肪細胞分泌脂聯(lián)素）密切相關(guān)。研究認為UC患者的腸黏膜中抗炎細胞因子水平下降，促炎細胞因子水平升高，導致免疫調(diào)節(jié)失衡。此外UC的發(fā)病還與免疫細胞有關(guān)，如樹突狀細胞、巨噬細胞的功能紊亂可能促進腸道炎癥反應的發(fā)展。T淋巴細胞凋亡的異常調(diào)節(jié)可導致UC的發(fā)生。Bcl-2蛋白是一種具有抑制細胞凋亡作用的蛋白，可抑制CD4+T細胞凋亡。而CD4+T細胞在腸黏膜內(nèi)過度聚集，可釋放多種炎性因子和血管活性物質(zhì)，促進并加重炎性反應。

7、精神心理應激

隨著現(xiàn)代社會壓力的不斷增加，精神心理因素在UC發(fā)病中也起著越來越重要的作用，UC患者常伴有不同程度的焦慮和抑郁心理狀態(tài)，且不良心理健康又會加重UC癥狀，增加復發(fā)率。體內(nèi)消化系統(tǒng)的正常功能運轉(zhuǎn)受中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)和腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nerous system, ENS)來調(diào)節(jié)，ENS被稱為人體的"第二大腦"，可通過腦腸軸與CNS保持密切溝通，二者可通過神經(jīng)途徑、內(nèi)分泌途徑、免疫途徑和微生物代謝途徑進行雙向信息交流。ENS失調(diào)會引起IBD、腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)等腸道疾病。研究發(fā)現(xiàn)，不良精神因素通過影響5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)釋放，影響神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)和腦腸軸系統(tǒng)，導致免疫因子(IL-2、IL-6、IL-8)等分泌異常，進而加重UC的炎癥反應。研究證實，UC患者焦慮、抑郁程度與病情活動度呈正相關(guān)，二者相互作用，而早期及時進行心理健康干預，可顯著改善患者臨床癥狀。

8、線粒體功能障礙

能量缺乏可能是UC發(fā)病的一個原因，腸壁細胞分化和維持腸道屏障功能需要能量，研究發(fā)現(xiàn)，緩解期UC患者會表現(xiàn)出結(jié)腸p32表達降低、黏膜能量不足和杯狀細胞分化受損，而增加黏膜能量供應最終可促進杯狀細胞分化和黏液產(chǎn)生。UC多與結(jié)腸黏液層缺陷和杯狀細胞數(shù)量減少有關(guān)，杯狀細胞是分泌黏蛋白的腸道細胞，會形成保護黏膜表面的黏液層。線粒體作為活性氧(reactive oxygen species, ROS)來源的主要部位，可調(diào)控細胞信號傳導、細胞凋亡、調(diào)節(jié)免疫等，當線粒體功能缺損或障礙時，會釋放出大量ROS，其大量產(chǎn)生進一步加劇線粒體損傷，伴隨mtDNA和mtROS大量釋放。大量積累的mtROS可激活炎癥因子誘導炎癥反應，也可誘導線粒體介導的細胞凋亡。線粒體功能缺損或障礙會引起NLRP3炎癥小體的激活，過度激活的炎癥小體會引發(fā)腸道炎癥，臨床研究發(fā)現(xiàn)，UC患者結(jié)腸中NLRP1與NLRP3的表達明顯高于正常人，且隨著疾病活動度的增加而增加。線粒體功能異常在UC發(fā)病中是復雜多樣的，具體機制尚未完全闡明，未來還需更多研究去揭示其潛在機制。

參考資料

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作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。