近幾年，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)呈現(xiàn)蓬勃發(fā)展趨勢(shì)，與此同時(shí)，仿制藥的研發(fā)依然如火如荼。作為仿制藥大國(guó)，筆者認(rèn)為我國(guó)制藥行業(yè)將處于并將長(zhǎng)期處于仿制藥與創(chuàng)新藥齊頭并進(jìn)的階段。
上個(gè)月，恒瑞、正大天晴因?yàn)榇姿岚⒈忍佚埵追露鵂?zhēng)得你死我活，這就說(shuō)明優(yōu)質(zhì)仿制藥依然是各大藥企布局的重點(diǎn)產(chǎn)品。接下來(lái)一個(gè)月，筆者將給大家?guī)?lái)一個(gè)關(guān)于優(yōu)質(zhì)仿制藥國(guó)內(nèi)研發(fā)情況的新系列（優(yōu)質(zhì)仿制藥的篩選遵循兩個(gè)原則：1. 藥好，2. 適應(yīng)癥廣），主要基于筆者個(gè)人關(guān)注度的選擇，沒(méi)入選不代表不優(yōu)質(zhì)哦。歡迎大家閱讀、討論并留言補(bǔ)充。
今天筆者要講的是口服抗凝藥達(dá)比加群酯。
達(dá)比加群酯-繼華法林后50年來(lái)首個(gè)上市的口服抗凝藥
基本信息：
甲磺酸達(dá)比加群酯（通用名：Dabigatran Etexilate Mesylate，商品名：泰畢全/Pradaxa）是勃林格殷格翰（BI）研發(fā)的口服抗凝藥，也是華法林后50多年來(lái)首個(gè)被FDA批準(zhǔn)的新型口服抗凝藥，被用作華法林的替代品，不必通過(guò)血液檢測(cè)來(lái)監(jiān)控。憑借其可口服、強(qiáng)效、無(wú)需特殊用藥監(jiān)測(cè)、藥物互相作用較少等特點(diǎn)，成為了抗凝領(lǐng)域的一項(xiàng)重大突破，具有里程碑意義。
具體信息如下：
2013年3月，達(dá)比加群酯獲NMPA批準(zhǔn)在中國(guó)上市，用于成年非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的卒中和全身性栓塞預(yù)防，劑型為膠囊劑，規(guī)格為110mg、150mg兩種。按照合作協(xié)議，浙江海翔負(fù)責(zé)該藥物在中國(guó)地區(qū)的推廣和銷(xiāo)售。目前，尚未有仿制藥上市銷(xiāo)售。
（資料來(lái)源：NMPA）
2019年，達(dá)比加群酯口服常釋制劑被納入到新版《國(guó)家醫(yī)保藥品目錄》，作為醫(yī)保乙類(lèi)藥品進(jìn)行管理和使用。
（資料來(lái)源：NMPA）
作用機(jī)制：
達(dá)比加群酯屬于β-丙氨酸類(lèi)凝血酶抑制劑，是一種新型的、合成的直接凝血酶抑制劑，是達(dá)比加群的前體藥物?；驹砑粗苯优c凝血酶的活化位點(diǎn)結(jié)合以抑制凝血酶，使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的過(guò)程被抑制，同時(shí)活化因子5（FVa）、活化因子8（FVIIIa）、活化因子9（FIXa）、活化因子13（FXIIIa）以及血小板激酶活化受體也被抑制，繼而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)格的最后步驟及血栓形成。
凝血酶在凝血級(jí)聯(lián)過(guò)程中的作用
（圖片來(lái)源于公開(kāi)資料）
專(zhuān)利布局：
由FDA網(wǎng)站橙皮書(shū)中記載的達(dá)比加群酯專(zhuān)利可以了解到，專(zhuān)利號(hào)US6087380為其化合物專(zhuān)利即核心專(zhuān)利，且該化合物專(zhuān)利已進(jìn)入中國(guó)，并于2002年8月在中國(guó)獲得專(zhuān)利權(quán)，2018年2月到期。US7932273為達(dá)比加群酯的晶型專(zhuān)利，保護(hù)了多晶型的達(dá)比加群酯甲磺酸鹽（達(dá)比加群酯的復(fù)合前藥），同為核心專(zhuān)利進(jìn)入中國(guó)。除此之外，組合物專(zhuān)利US7866474保護(hù)了薄膜容器的填充物中包含達(dá)比加群酯的藥物制劑。這三個(gè)基本專(zhuān)利在中國(guó)均有同族專(zhuān)利，均是通過(guò)PCT方式進(jìn)入中國(guó)的。
（資料來(lái)源：FDA）
銷(xiāo)售業(yè)績(jī)：
達(dá)比加群酯上市至今，全球銷(xiāo)售業(yè)績(jī)雖沒(méi)有達(dá)到重磅炸 彈級(jí)藥物的高度，但也還說(shuō)得過(guò)去。2013年銷(xiāo)售額達(dá)到頂峰，為16.02億美元，此后由于抗凝藥領(lǐng)域的另一分支-Xa因子抑制劑利伐沙班、阿哌沙班對(duì)其形成壓制的競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)，年銷(xiāo)售均超過(guò)50億美元，達(dá)比加群酯銷(xiāo)售額開(kāi)始回落，2018年銷(xiāo)售額為14.86億歐元。
據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)，2018年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院達(dá)比加群酯銷(xiāo)售額達(dá)到1.52億元，同比增長(zhǎng)85.72%。
（數(shù)據(jù)來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)）
國(guó)內(nèi)申報(bào)情況-正大天晴、成都倍特、豪森3家PK
目前按照新4類(lèi)申報(bào)達(dá)比加群酯仿制藥上市的藥企有3家，分別是正大天晴、成都倍特、豪森，其中正大天晴申報(bào)最早，拿下首仿幾率較大。
（資料來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)）
除了這3家，南京海辰和成都苑東生物正在開(kāi)展BE試驗(yàn)。
國(guó)內(nèi)抗血栓市場(chǎng)規(guī)模突破300億元規(guī)模
據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2018年全年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院抗血栓用藥市場(chǎng)預(yù)測(cè)全年達(dá)到41.35億元，同比增長(zhǎng)13.48%。TOP 10分別是氯吡格雷片、利伐沙班片、貝前列素鈉片、替格瑞洛片、達(dá)比加群酯膠囊、阿司匹林腸溶片、西洛他唑片和膠囊、舒絡(luò)地特膠囊、蚓激酶膠囊、沙格雷酯片，TOP 10藥物占據(jù)了65.61%的比重，達(dá)比加群酯排第5。
據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2017年中國(guó)城市公立醫(yī)院、縣級(jí)公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心以及鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院（統(tǒng)稱(chēng)：中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)）抗血栓形成藥物市場(chǎng)達(dá)261.68億元，預(yù)測(cè)2018年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗血栓形成藥物市場(chǎng)規(guī)模突破300億元。
近年，NMPA加速批準(zhǔn)抗血栓藥物，相繼批準(zhǔn)了BI的達(dá)比加群酯膠囊（Pradaxa，泰畢全）、拜耳的利伐沙班（Xarelto，拜瑞妥）、阿斯利康的替格瑞洛（Brilinta，倍林達(dá)）以及百時(shí)美施貴寶/輝瑞公司的阿哌沙班（Eliquis，艾樂(lè)妥）等多個(gè)新藥在國(guó)內(nèi)上市，這些藥品上市后紛紛快速搶占市場(chǎng)。
面對(duì)規(guī)模如此大的市場(chǎng)，不管誰(shuí)拿下達(dá)比加群酯首仿，都將大有可為。
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