氘代藥物是藥物分子結(jié)構(gòu)中含有氘原子的藥品，目前氘代抗腫瘤藥已成為研發(fā)領域的熱點。
氘代藥物的優(yōu)勢
氘代藥通過同位素之間的轉(zhuǎn)換，部分氫原子替換為氘原子，使藥物分子的理化性質(zhì)得到改變，進而實現(xiàn)提高藥物的有效性及安全性的目的。具體而言，替換后的氘元素因其無毒、無**，又比碳氫鍵穩(wěn)定約6-9倍，可在不影響藥物原有藥理活性的情況下封閉代謝位點，延長藥物半衰期，減少治療使用劑量，降低有毒代謝物的產(chǎn)生，從而顯著提升藥物的安全性及療效。
應用領域
氘代技術(shù)可被用于改進正處在臨床試驗中，或已上市但效果不理想的藥物。
氘代丁苯那嗪就是一個很好的例證。早年間，丁苯那嗪的上市申請因血液中某些代謝物濃度水平問題而被FDA退回。氘代后，梯瓦重新完成了血液樣品分析，2017年氘代丁苯那嗪經(jīng)FDA批準上市，商品名AUSTEDO，成為全球首 個氘代藥。FDA授予了氘代丁苯那嗪新分子實體(NCE)地位和孤兒藥資格。
相比丁苯那嗪，氘代后的藥物具有更好的藥效及安全性，藥物代謝速度減緩，半衰期延長，同時也減少了因血藥濃度降低而產(chǎn)生的戒斷癥狀。2020年，這款藥物實現(xiàn)銷售額6.37億美元，同比增長55%。
氘代的方式
通常，氘代反應的過程較為復雜，氘代藥物研發(fā)成功的基礎建立在精準的藥物分子篩選以及先進的藥物合成技術(shù)之上，因此對于企業(yè)氘代技術(shù)成熟度的要求較高。
傳統(tǒng)的制備方法已經(jīng)取得了一定的成功，以梯瓦制藥的氘代丁苯那嗪、澤璟制藥的氘代多納非尼為代表，這兩種藥物均采用了傳統(tǒng)的逐步合成法合成氘代藥，僅對非核心位置的兩個甲氧基上的氫進行了“氫→氘”置換。不過，這種方式的缺點在于合成步驟繁瑣、氘代試劑用量大、成本高。
除了氘代藥物傳統(tǒng)的逐步合成制備方法之外，氘代還可以通過金屬催化的方式實現(xiàn)關鍵部位的氫氘交換：采用過渡金屬催化劑對芳香環(huán)、飽和環(huán)上關鍵位置的氫原子進行精準的“氫→氘”置換，可以使用的金屬催化劑包括了鈀、銥、鉑、釕等。
值得注意的是，并非所有藥物或藥物分子中任意位點經(jīng)過氘代后都能增強藥效，有些藥物氘代后的療效相當于甚至不如現(xiàn)有的同類藥物，氘代位點的選擇需要兼顧藥物結(jié)構(gòu)、合成途徑、藥效及安全性等多種因素的平衡，這也是氘代藥物研發(fā)的關鍵環(huán)節(jié)。
圍繞氘代藥物專利的變化
氘代抗腫瘤藥區(qū)別于仿制藥，是基于氘代技術(shù)，擁有化合物專利的抗腫瘤新藥。
在這一領域發(fā)展的早期，針對原有藥物的氘代作為一種策略被廣泛應用于藥物的研究中，這是突破化合物專利及規(guī)避新藥研發(fā)風險最簡單、最直接的方式。隨著業(yè)界對對氘代技術(shù)的日益重視，原研藥企對創(chuàng)新產(chǎn)品的氘代專利保護越發(fā)嚴格，部分藥企已開始在新藥發(fā)明專利中或者包含了氘代衍生物的技術(shù)提示或者包含了一些氘代藥物的相關生物活性數(shù)據(jù)，研發(fā)氘代新藥也將面臨較大的專利挑戰(zhàn)。
國內(nèi)氘代抗腫瘤藥的頭部企業(yè)
2020年5月中旬，梯瓦旗下創(chuàng)新藥物氘代丁苯那嗪經(jīng)國家藥監(jiān)局優(yōu)先審評審批后，正式獲批用于治療與亨廷頓病有關的舞蹈病及成人遲發(fā)性運動障礙，這是中國首 個獲批的氘代藥物。
目前，國內(nèi)有多家制藥企業(yè)掌握了氘代技術(shù)，但僅有澤璟制藥和海創(chuàng)藥業(yè)兩家在抗腫瘤領域有所布局且取得重大的突破性進展。在國內(nèi)氘代抗腫瘤藥領域，二者均有已深入臨床三期階段的氘代抗腫瘤研發(fā)項目，適應癥覆蓋了肝細胞癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌、非小細胞肺癌等。
澤璟制藥自主研發(fā)的多納非尼是我國第一個獲批上市的氘代抗腫瘤藥，具有雙重抑制、多靶點阻斷的抗腫瘤作用，在給藥頻次、價格和藥物特性上均比原研藥有顯著改善。2021年，上市6個月后，澤璟制藥的氘代抗晚期肝癌藥物多納非尼片正式納入2021年國家醫(yī)保藥品目錄。
海創(chuàng)藥業(yè)自主研發(fā)的HC-1119當前也已進入了臨床三期階段，擬用于去勢抵抗性前列腺癌的治療，該在研藥物對應的原研藥是恩扎盧胺，前者的每日給藥劑量是后者的一半。
除此之外，國內(nèi)同源康醫(yī)藥的兩個氘代抗腫瘤研發(fā)項目進入了臨床一期階段，適應癥涉及到非小細胞肺癌及卵巢癌、乳腺癌領域。
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