目前，抗體偶聯(lián)藥物進入高速發(fā)展階段，尤其是在腫瘤治療領(lǐng)域。2022年9月15日，CDE官網(wǎng)發(fā)布了《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導原則》征求意見稿的通知，征求意見時限為自發(fā)布之日起1個月。本文為大家梳理了對ADC類抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)中需要特殊關(guān)注的問題并結(jié)合自己的解讀與大家分享。
一、ADC-腫瘤治療領(lǐng)域的"生物導 彈"
近年來，抗體偶聯(lián)藥物(Antibody-Drug Conjugates，簡稱ADC)是抗腫瘤新藥研發(fā)熱點之一，尤其是在腫瘤治療領(lǐng)域，被業(yè)界人士稱為靶向殺傷腫瘤細胞的"生物導 彈"，截至2022年初，全球已有14款A(yù)DC藥物獲批上市，7款用于血液腫瘤，7款用于治療實體瘤。ADC是指由靶向特異性抗原的抗體藥物與有效載荷（如小分子細胞毒 藥物）通過連接子偶聯(lián)而成，兼具傳統(tǒng)小分子細胞毒 藥物的強大殺傷效應(yīng)和抗體藥物的腫瘤靶向性，通俗地講，ADC主要由三部分組成，分別是抗體（制導系統(tǒng)-靶向定位）+連接子（linker）+細胞毒素（也有效載荷（payload）、殺傷性彈藥），ADC的優(yōu)勢是在抗體藥物高特異性的基礎(chǔ)上，增加了對腫瘤具有更強殺傷力的細胞毒 性小分子藥物，結(jié)構(gòu)示意圖如下：
二、ADC類抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)中需要特殊關(guān)注的問題
ADC藥物研發(fā)熱度持續(xù)增長，正在引領(lǐng)一個靶向治療的新時代，ADC藥物結(jié)構(gòu)上存在多樣性和復(fù)雜性，也決定了其在制造、質(zhì)量控制和臨床研發(fā)中存在諸多挑戰(zhàn)，包括藥代動力學的復(fù) 雜性、腫瘤靶向和有效載荷釋放不足以及耐藥性等，在其研發(fā)立題上要重點克服有效載荷的限制性毒 性、擴大 治療窗、提高抗腫瘤療效等難題，2000年，F(xiàn)DA作為孤兒藥批準上市全球首 款A(yù)DC藥物是輝瑞的Gemtuzumab ozogamicin（簡稱：GO，商品名：Mylotarg），用于治療急性髓系白血?。ˋML），但由于該ADC藥物連接子不穩(wěn)定、細胞毒素提前釋放引起嚴重毒 性反應(yīng)，Mylotarg于2010年撤市。隨后輝瑞公司調(diào)整劑量，并補充更多數(shù)據(jù)后，該款藥物的收益-風險比終于獲得認可，2017 年 9 月獲得 FDA 重新批準上市（2018年獲 EMA 批準），適應(yīng)證為聯(lián)合柔紅霉素和阿糖胞苷治療 15 歲以上急性髓系白血病患者?！犊鼓[瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導原則》闡述了ADC在臨床研 發(fā)過程中需特關(guān)注的問題，包括但不限于：
1) 在同一靶抗原不同藥物間療效的差異，建議在早期研究中充分探索在不同瘤種中的有效性數(shù)據(jù)，可采用多重擴展隊列試驗設(shè)計，同時入組多個不同瘤種的隊列，比較廣泛地探索其有效性、安全性和給藥方案的合理性，為后續(xù)確定目標適應(yīng)癥提供充分依據(jù)。
2) 同一藥物針對不同靶抗原表達狀態(tài)療效的差異，采取何種富集人群的臨床開發(fā)策略對 ADC 藥物的研發(fā)上市十分重要，鼓勵研發(fā)人員在早期臨床試驗階段就開展較為廣泛深入的生物標志物探索研究，根據(jù) ADC 的靶點特點探索預(yù)測性生物標志物、預(yù)后性生物標志物、藥效學生物標志物等。
3) 最 佳給藥策略的確定，最 佳給藥策略的選擇需綜合考慮抗體和有效載荷之間的 PK、PD 差異，因此，在早期研究階段全面了解 ADC 藥物及其組成部分的 PK 和 PD，以及盡可能探索其與安全性和有效性結(jié)果之間的關(guān)系非常重要，從而及時合理調(diào)整給藥方案。
4) 關(guān)注脫靶的安全性風險，與靶向相關(guān)的安全性風險相比，脫靶相關(guān)的不良反應(yīng)在多數(shù)情況下可能是 ADC 不良反應(yīng)的主要因素。
5) 聯(lián)合用藥，聯(lián)合增效機制示例如下
♦ 促進抗腫瘤免疫：ADC 藥物可誘導免疫原性細胞死亡，改變腫瘤組織的免疫微環(huán)境，當與免疫治療聯(lián)合使用，可以發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤活性，這很大程度上取決于有效載荷的特性。
♦ 增加ADC 向腫瘤組織的輸送。
♦ 靶向 VEGF 信號通路的藥物，可能通過促進腫瘤血管正?；瘉砀纳?ADC 向腫瘤組織的輸送。
♦ 聯(lián)合后增強有效載荷活動和/或合成的殺傷力。
♦ 調(diào)節(jié)抗體靶蛋白表達：增加腫瘤細胞表面靶抗原表達的藥物可能會促進抗體抗原結(jié)合。
ADC--腫瘤治療領(lǐng)域的"生物導 彈"理念提出至今，一直持續(xù)不斷地創(chuàng)新優(yōu)化并且獲得了極大改進，使之成為腫瘤治療領(lǐng)域的重要手段之一，《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導原則》的落地實施，將加速助力ADC 藥物臨床研發(fā)效率，研究者在開發(fā)過程中，除了必須遵循抗腫瘤藥物的一般研發(fā)規(guī)律，還應(yīng)該注重以臨床需求為出發(fā)點，結(jié)合分子結(jié)構(gòu)和機制特征，關(guān)注臨床研發(fā)要點，深入探索分析自身臨床優(yōu)勢，合理制定開發(fā)策略，不斷為腫瘤患者帶來新的希望。
參考文獻
[1] http://www.cde.org.cn、中信證券行業(yè)報告、上市公司招股書等
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