食管癌是威脅人類健康和生命的最常見惡性腫瘤之一。在全球惡性腫瘤中，其發(fā)病率和死亡率分別排名第7和第6位。在我國，食管癌分別占全球所有新發(fā)病例和死亡病例的43.0%和37.0%，其中食管鱗狀細胞癌（ESCC）是主要亞型。由于早期癥狀非典型、惡性程度高、侵襲性和有限的治療選擇，ESCC的5年生存率僅為30%。一項新的研究通過CADD輔助藥物研究結合活性篩選，成功從FDA批準的藥物中篩選得到了新型ILK高選擇性抑制劑——尼洛替尼。
圖一 尼洛替尼結構式
老藥新用是藥物開發(fā)的主要方式之一，由于已批準的藥物經(jīng)歷了所有階段的臨床試驗，以進入市場，因此已知和接受的安全數(shù)據(jù)，大大降低了研發(fā)風險、時間和成本。例如，西地那非（圖二）是一種磷酸二酯酶5型（PDE5）抑制劑，最初開發(fā)用于治療高血壓，但后來被FDA批準用于治療勃起功能障礙和肺動脈高壓。
圖二 西地那非結構式
計算機輔助藥物設計（CADD）的使用可以降低研發(fā)失敗率，其包括兩種主要的藥物設計技術：基于配體的藥物設計（LBDD）和基于結構的藥物設計（SBDD）。SBDD利用三維蛋白質結構的結構信息來預測大分子結合位點和配體的。分子對接是一種典型的SBDD方法，用于評估蛋白質和配體之間的結合親和力。
整合素連接激酶（ILK，圖三）是一種細胞內(nèi)蛋白激酶，不僅參與多種信號轉導過程，還調(diào)節(jié)細胞周期、遷移和生長。研究表明，高ILK表達介導多種腫瘤的細胞增殖、遷移和分化，并影響腫瘤的治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，ILK在ESCC中高表達，而使用慢病毒進行干擾則顯著抑制了ESCCs 的發(fā)生和發(fā)展。
圖三 ILK蛋白結構
在新的研究中，研究人員首先對ILK蛋白的結合口袋進行了分析，選擇了接觸表面積最大的結構口袋進行藥物對接。而后，研究人員從ZINC數(shù)據(jù)庫下載了1615種FDA批準的藥物分子，使用AutoDock Vina工具，分別與ILK蛋白進行對接，成功得到了結合能低的藥物分子（圖四）。其中，尼洛替尼（ZINC6716957）和替尼泊苷（ZINC4099009）結合能最低。因此，研究人員選取尼洛替尼（ZINC6716957）和替尼泊苷（ZINC4099009）進行下一步實驗。
圖四 結合能低的10個藥物分子
尼洛替尼（ZINC6716957）和替尼泊苷（ZINC4099009）與ILK蛋白對接結果如圖五和圖六所示。
圖五 尼洛替尼分子與ILK蛋白分子對接3D圖
圖六 替尼泊苷分子與ILK蛋白分子對接3D圖
表面等離子共振（SPR）實驗進一步證實了尼洛替尼（ZINC6716957）和替尼泊苷（ZINC4099009）與ILK蛋白的作用，其中尼洛替尼優(yōu)于替尼泊苷。同時，CCK8實驗活性測試顯示，對ESCC細胞系，尼洛替尼的半抑制濃度值為40 μM，而替尼泊苷的半抑制濃度值在162.7-396.2nM之間。這表明替尼泊苷對ESCC細胞的細胞毒 性差于尼洛替尼，這與SPR結果一致。
圖七 CCK8實驗數(shù)據(jù)
目前對ILK抑制劑的研究存在選擇性和特異性方面的問題，因此需要不斷篩選ILK抑制劑，以識別其廣泛的抗腫瘤活性。在本研究中，研究人員使用虛擬篩選結合活性測試成功篩選得到了尼洛替尼這一高選擇性ILK抑制劑，為食管鱗狀細胞癌的治療帶來了新的希望，也為老藥新用藥物開發(fā)提供了方法參考。
參考資料：
Computational Drug Repurposing Approach to Identify Novel Inhibitors of ILK Protein for Treatment of Esophageal Squamous Cell Carcinoma
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