在生物體的天然免疫防御體系中，NLRP3炎性小體作為多蛋白復(fù)合物的核心組成部分，其激活與多種炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。近年來，隨著對NLRP3炎性小體研究的不斷深入，科學(xué)家們逐漸揭示了其復(fù)雜的激活機制及其在疾病中的關(guān)鍵作用。近期，有研究發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)中藥土木香的主要活性成分——土木香內(nèi)酯，具有顯著抑制NLRP3炎性小體異常激活的潛力，為炎癥性疾病的治療提供了新的思路。
1.天然免疫與NLRP3炎性小體
天然免疫是生物體對抗病原體入侵的第一道防線，它通過模式識別受體（PRRs）檢測病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）或損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），從而觸發(fā)一系列免疫反應(yīng)。NLRP3作為NOD樣受體（NLRs）家族的重要成員，其激活是這一過程的關(guān)鍵步驟。NLRP3炎性小體由NLRP3受體蛋白、凋亡相關(guān)斑點樣蛋白（ASC）和pro-caspase-1組成，當(dāng)受到內(nèi)外源刺激時，該復(fù)合物組裝激活，促進caspase-1的活化及IL-1β、IL-18等促炎細胞因子的釋放，進而引發(fā)炎癥反應(yīng)。
2.土木香內(nèi)酯：傳統(tǒng)中藥的現(xiàn)代發(fā)現(xiàn)
土木香（Inula helenium L.）作為一種常用的中藥材，在中國臨床上已有悠久的應(yīng)用歷史，廣泛用于治療各種炎癥性疾病。然而，其活性成分土木香內(nèi)酯（Alantolactone，簡稱Hel）的具體作用機制尚不明確。新的研究證實，土木香內(nèi)酯在抑制NLRP3炎性小體激活方面具有獨特作用。
圖一 土木香內(nèi)酯抑制NLRP3炎性小體激活
研究團隊通過建立體外抗焦亡活性篩選體系，從眾多天然產(chǎn)物中篩選出土木香內(nèi)酯作為NLRP3的有效抑制劑。進一步研究發(fā)現(xiàn)，土木香內(nèi)酯通過與NLRP3蛋白的NACHT結(jié)構(gòu)域結(jié)合，抑制了NLRP3與有絲分裂激酶-7（NEK7）之間的相互作用，從而阻斷了NLRP3炎性小體的組裝和激活過程。這一發(fā)現(xiàn)不僅闡明了土木香內(nèi)酯的抗炎機制，也為開發(fā)新型NLRP3抑制劑提供了重要的理論依據(jù)。
3.實驗驗證與機制探索
為了驗證土木香內(nèi)酯的抗炎效果，研究團隊進行了一系列體內(nèi)外實驗。體外實驗表明，土木香內(nèi)酯能夠顯著抑制多種刺激物（如尼日利亞菌素、ATP等）誘導(dǎo)的NLRP3炎性小體激活，減少caspase-1的活化及IL-1β、IL-18的分泌。同時，土木香內(nèi)酯對NLRC4和AIM2等其他炎癥小體無顯著影響，顯示出良好的選擇性。
體內(nèi)實驗中，研究團隊利用小鼠模型評估了土木香內(nèi)酯對痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和急性肺損傷等炎癥性疾病的治療效果。結(jié)果顯示，土木香內(nèi)酯能夠顯著減輕小鼠的炎癥反應(yīng)和組織損傷，驗證了其在臨床應(yīng)用中的潛力。
圖2 α,β-不飽和羰基單元是土木香內(nèi)酯關(guān)鍵抗炎藥效團
研究團隊還進一步探討了土木香內(nèi)酯抑制NLRP3炎性小體激活的具體機制。他們發(fā)現(xiàn)，土木香內(nèi)酯中的α,β-不飽和羰基單元通過共價結(jié)合NLRP3蛋白NACHT結(jié)構(gòu)域中的關(guān)鍵半胱氨酸位點，從而破壞了NLRP3與NEK7之間的相互作用。這一過程是NLRP3炎性小體組裝和激活的關(guān)鍵步驟，土木香內(nèi)酯的干預(yù)有效阻斷了這一過程，進而抑制了下游炎癥反應(yīng)的發(fā)生。
4.小結(jié)
當(dāng)前，針對NLRP3炎性小體的抑制劑在炎癥性疾病治療中展現(xiàn)出巨大潛力，但已開發(fā)的藥物如MCC950等因存在肝細胞毒性等問題，限制了其臨床應(yīng)用。土木香內(nèi)酯作為一種天然產(chǎn)物，不僅具有良好的抗炎效果，還具備較高的安全性和有效性。因此，土木香內(nèi)酯及其衍生物有望成為新型NLRP3抑制劑的重要候選藥物，為炎癥性疾病的治療帶來新的希望。
新的研究揭示了土木香內(nèi)酯在抑制NLRP3炎性小體激活方面的獨特作用及其分子機制。這一發(fā)現(xiàn)不僅為傳統(tǒng)中藥土木香的臨床應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)，也為開發(fā)新型抗炎藥物開辟了新的途徑。隨著研究的深入，土木香內(nèi)酯及其衍生物有望在炎癥性疾病的治療中發(fā)揮重要作用，為人類健康事業(yè)貢獻新的力量。
參考文獻：
1.Roles and mechanisms of NLRP3 in influenza viral infection. 2023.
2.Helenine blocks NLRP3 activation by disrupting the NEK7-NLRP3 interaction and ameliorates inflammatory diseases. 2024.
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