膽囊癌屬于常見膽道惡性腫瘤，其發(fā)病率位于消化道惡性腫瘤第6位，主要由膽囊結石、膽囊息肉樣病變、膽囊慢性炎癥等原因引起。膽囊癌具有侵襲性高、預后差的特點，總體中位生存期為6個月，5年生存率不到10%。目前，治愈膽囊癌唯一可行的辦法是根治性手術切除，但大多數病人臨床診斷時已處于中晚期，失去了根治性手術切除的時機。近年來，膽囊癌小分子靶向治療為膽囊癌患者帶來了新的希望，各種新型分子靶向藥物相繼進入臨床試驗及應用階段，讓我們一起來看一看。
1.小分子化療方案
Ⅲ期研究ABC-02公布后，吉西他濱+順鉑（GC，圖一）聯合方案一直是不可切除膽道腫瘤的一線治療方案。該聯合方案相較于吉西他濱單藥治療，將晚期膽道腫瘤病人的中位PFS和中位OS分別從5.0個月和8.1個月延長到了8.0個月和11.7個月。近年來，經過臨床應用的發(fā)展，許多基于該聯合化療方案的進展期膽囊癌病人轉化成功后進行手術切除的病例報道，部分病例甚至可以達到早期膽囊癌根治性切除的預后水平。一項多中心回顧性臨床研究納入24例不可切除膽道惡性腫瘤病人（包含10例膽囊癌），經GC方案轉化治療后20例（83%）病人完成R0切除，其5年生存率達38.2%，中位OS達34.3個月。
圖一 吉西他濱+順鉑
2.靶向EGFR的膽囊癌小分子藥物
EGFR是由原癌基因ERBB1編碼的跨膜蛋白，其與配體結合后會激活下游相關基因，從而調控細胞增殖、分化和凋亡等。膽囊癌的全外顯子測序顯示，36.8%的樣本中檢出ErbB及其下游基因發(fā)生突變。其他的獨立研究中也顯示44%~77%的膽囊癌病人中存在EGFR過表達，且EGFR過表達與患者預后不良呈正相關。
圖二 阿法替尼（Afatinib）
靶向EGFR開發(fā)的膽囊癌靶向小分子藥物主要有吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和阿法替尼（Afatinib）。目前，應用阿法替尼輔助治療可切除膽囊癌方案已經進入Ⅱ期臨床研究。
3.靶向HER-2的膽囊癌小分子藥物
HER-2又稱為ErbB2，是EGFR家族的成員，HER-2/HER-3相互作用可致下游信號激活,調控細胞增殖、分化和凋亡[13]。一項對膽囊癌進行全外顯子測序的結果中發(fā)現ERBB2和ERBB3突變的頻率為7%~8%,同時ERBB2/ERBB3突變的病人表現出較差的預后[14]。
圖三 來那替尼（Neratinib）
靶向HER-2開發(fā)的膽囊癌靶向小分子藥物主要有來那替尼（Neratinib）。有臨床研究納入的25例膽道惡性腫瘤病人中，4例（3例膽囊癌病人）達到部分緩解，客觀緩解率為16%，中位無進展生存期為3.7個月，中位生存期為9.8個月,臨床獲益率為28.0%。這些結果提示，來那替尼可治療HER-2突變的晚期膽道惡性腫瘤病，特別是對膽囊癌患者療效較好。
4. 靶向VEGF的膽囊癌小分子藥物
VEGF（血管內皮 生長因子）包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤生長因子，該通路的激活能刺激新血管生成和新淋巴管生成。研究顯示，膽囊癌患者血清中VEGF-A顯著升高，VEGF-A可以促進血管生成、細胞增殖、侵襲和抑制膽囊癌細胞凋亡。此外，研究顯示VEGF-C血清水平升高與膽囊癌的組織表達、淋巴結轉移和病人總生存率降低有關。
圖四 侖伐替尼、阿帕替尼、瑞戈非尼和索凡替尼
目前，靶向VEGF開發(fā)的膽囊癌靶向小分子藥物主要有侖伐替尼（Lenvatinib）、阿帕替尼（Apatinib）、瑞戈非尼（Regorafenib）和索凡替尼（Sulfatinib）等。
一項Ⅱ期臨床試驗研究了26例侖伐替尼（Lenvatinib）用于吉西他濱治療方案失敗的晚期或轉移性膽道惡性腫瘤（含10例膽囊癌）病人，結果顯示中位無進展生存期和總生存期分別為3.2個月和7.4個月，侖伐替尼效果良好，可以做為不可切除膽道惡性腫瘤的二線治療。關于阿帕替尼（Apatinib）的一項回顧性研究發(fā)現，28例既往全身治療后進展的晚期或復發(fā)性膽道惡性腫瘤病人（含膽囊癌9例），在接受了阿帕替尼單藥或聯合治療后，中位無進展生存期和總生存期分別為4.32個月和6.2個月，客觀緩解率和疾病控制率分別為1.4%和75.0%。提示阿帕替尼單藥或聯合治療可改善此類病人的無進展生存期。其次，瑞戈非尼（Regorafenib）和索凡替尼（Sulfatinib）也已在臨床上證明可以使膽囊癌獲益。
5. 靶向MAPK的膽囊癌小分子藥物
MAPK信號通路在細胞增殖、凋亡和代謝過程中發(fā)揮重要作用。MAPK通路靶標MEK/ERK在膽囊癌中的作用已經得到相對證實，MEK1/2抑制劑曲美替尼（Trametinib）和比美替尼（Binimetinib）以劑量依賴性方式抑制膽囊癌細胞的增殖、遷移和侵襲，可在體內和體外層面誘導膽囊癌細胞凋亡。
圖五 曲美替尼（Trametinib）和比美替尼（Binimetinib）
有臨床研究使用曲美替尼（Trametinib）治療20例吉西他濱治療無效的晚期膽道惡性腫瘤病人（含8例膽囊癌），中位無進展生存期為10.6個月，1年總生存率為20%。此外，口服MEK1/2抑制劑比美替尼（Binimetinib）在膽囊癌治療上的作用也已經被臨床證實，單用和聯用（比美替尼+卡培他濱）均可使患者獲益。
6. 靶向PI3K和mTOR的膽囊癌小分子藥物
PI3K/PKB/mTOR通路可以刺激細胞增殖和存活，大多數分子改變影響PI3K突變和PKB和mTOR的擴增或異常表達，以及影響PTEN基因突變。4%~16%膽囊癌患者存在影響PI3K/PKB/mTOR通路的分子改變，4%~51%的膽囊癌患者存在PTEN基因突變。
圖六 庫潘尼西、依維莫司和西羅莫司
庫潘尼西（Copanlisib）是一種選擇性PI3K抑制劑，其對于膽道惡性腫瘤的療效已獲得臨床驗證。mTOR抑制劑依維莫司（Everolimus）和西羅莫司（Sirolimus）在膽囊癌上的療效較好，依維莫司作為初治晚期膽道腫瘤一線治療的疾病控制率為48%，中位無進展生存期為5.5個月，中位總生存期為9.5個月。
7.小結
膽囊癌是一種惡性程度極高的膽道惡性腫瘤，早期不易診斷且進展迅速，早期即可發(fā)生淋巴轉移，多數患者確診時已是晚期，預后非常差。雖然目前針對膽囊癌的治療方式很多，也取得了一定療效，但膽囊癌總體預后不理想。因此，早發(fā)現、早治療尤為重要。
膽囊癌的發(fā)生發(fā)展過程中存在癌基因或抑癌基因的異常表達，靶向這些基因的小分子靶向療法是當前膽囊癌研究的熱點。未來可以探索更多膽囊癌的靶標，針對這些靶標開發(fā)精準化療法。同時，可以探索分子靶向藥物聯合傳統化療來治療膽囊癌。在現有療法尚差強人意的背景下，分子靶向藥物的發(fā)展為膽囊癌患者帶來了新的生命曙光。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
