我單位是一家藥品受托生產(chǎn)企業(yè)，專門從事制劑的代加工企業(yè)同，目前正在與一家MAH單位的開展委托生產(chǎn)的業(yè)務(wù)合作，合作品種是一個注射液品種，目前工藝驗證批的所有考察結(jié)果均已完成，進入到下一步的生產(chǎn)了。正式生產(chǎn)半年以后，迎接了MAH所在地省份的監(jiān)管部門對一次委托生產(chǎn)符合性檢查。
檢查組按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，結(jié)合產(chǎn)品特性并基于風(fēng)險管理要求進行了現(xiàn)場及文件的檢查。
檢查過程中，共發(fā)現(xiàn)4項缺陷，其中主要缺陷1項，一般缺陷3項，我受托生產(chǎn)企業(yè)對于GMP符合性檢查中所發(fā)現(xiàn)的問題高度重視，公司質(zhì)量管理部門組織對問題進行了分析和討論，針對每一項缺陷進行深度剖析，從各層面查找問題產(chǎn)生的根源，對問題進行風(fēng)險評估、制定相應(yīng)的整改措施計劃，并進行舉一反三，徹底整改，借此次檢查之機提高公司整體的質(zhì)量管理水平。以下是詳細的缺陷描述及整改回復(fù)：
主要缺陷：
受托方質(zhì)量體系文件存在不足，受托生產(chǎn)方質(zhì)量管理體系文件中對于變更、OOS處理流程存在不足，主要體現(xiàn)在當(dāng)持有人發(fā)起的變更時，你生產(chǎn)方未對藥品的質(zhì)量影響進行相應(yīng)評估，實際生產(chǎn)過程中，中間產(chǎn)品檢驗發(fā)生OOT后，處理措施不到位，且沒有書面形式通知持有人。也就是說事關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險的事項需要進行雙方評估，并簽署意見。
整改措施：
第一、修訂質(zhì)量文件 《MAH委托生產(chǎn)、受托生產(chǎn)管理規(guī)程》，我受托方在接收到持有人提供的溝通函、技術(shù)資料、變更及風(fēng)險評估后，在進行風(fēng)險評估后，有不同意見時及時反饋持有人進行溝通。同意持有人意見時，進行相應(yīng)的變更程序。針對持有人對于技術(shù)溝通的文件進行的風(fēng)險評估進行確認，并啟動相應(yīng)的變更程序。
第二、修訂質(zhì)量文件《MAH委托生產(chǎn)、受托生產(chǎn)異常情況處理的管理規(guī)程》，增加內(nèi)容“對于可能影響產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的偏差和OOS，質(zhì)量管理部在收到偏差和OOS后，應(yīng)當(dāng)在3個日內(nèi)以《偏差/OOS通知單》形式通知MAH。并將偏差或OOS報告及其相應(yīng)的附件，一并發(fā)送MAH。MAH可在原件或電子掃描版記錄上簽署意見回傳給我方。
一般缺陷1：
第二生產(chǎn)線某某糖注射液（5ml，批號：HQ2233001）生產(chǎn)灌裝過程中出現(xiàn)停機現(xiàn)象，企業(yè)未啟動偏差管理程序并記錄。（中國GMP正文第10條）
當(dāng)時生產(chǎn)人員解釋為因在生產(chǎn)過程中短時間調(diào)試設(shè)備屬于正常操作，生產(chǎn)工藝文件未明確規(guī)定停機多久后需上報偏差，實際停機時間較短，且灌裝停機操作在培養(yǎng)基模擬灌裝中進行了模擬。模擬灌裝過程進行空轉(zhuǎn)與實際灌裝輪換，即每模擬灌裝約1～1.2小時后，灌裝小瓶在A級下轉(zhuǎn)盤停留約1.5小時，模擬操作覆蓋了本次停機時長?，F(xiàn)場灌裝停機后未對A級環(huán)境下產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，且停機記錄于設(shè)備使用日志和批生產(chǎn)記錄“活動記錄”中，現(xiàn)場管理?糾正與預(yù)防措施計劃
整改措施為修訂《某某糧注射液灌裝工序標準操作規(guī)程》，規(guī)定“進行設(shè)備停機調(diào)試以后如果的超過30min停機時間、設(shè)備故障非生產(chǎn)人員（維修人員）進入后、或有影響灌裝設(shè)備層流情況發(fā)生時，需要啟動偏差程序”。經(jīng)風(fēng)險評估后認為風(fēng)險較低，可不啟動偏差程序，否則必須啟動偏差調(diào)查并報告MAH。
一般缺陷2：企業(yè)倉儲管理存在不足，冷庫中存放的某某糖注射液（10ml），批號20190123已超過有效期（有效期至2022.01），且現(xiàn)場無不合格標識。
整改措施/計劃：
在冷庫中單獨設(shè)置不合格品區(qū)域，將過期產(chǎn)品放置不合格標識牌，移入不合格品區(qū)域管理，定期核對庫存產(chǎn)品有效期臺帳，對倉庫管理員進行不合格品管理規(guī)定、標識管理規(guī)定、倉庫退貨區(qū)、不合格品庫管理標準操作規(guī)程、物料管理規(guī)定、相關(guān)知識培訓(xùn)，強調(diào)不合格品狀態(tài)標識和儲存要求。
一般缺陷3：注射液車間VHP傳遞倉性能確認方案中未將VHP傳遞室滅菌及清潔標準操作規(guī)程控制參數(shù)作為驗證和確認內(nèi)容，而是將設(shè)備確認的先決條件（如高效過濾器泄漏率、潔凈度、系統(tǒng)泄漏測試）作為確認的主要內(nèi)容。（正文第140條）
整改措施：補充本年度注射液車間VHP傳遞室性能再確認方案，根據(jù)正常使的設(shè)備參數(shù)進行滅菌效果確認，性能確認的關(guān)鍵內(nèi)容應(yīng)包括噴氣階段蠕動泵滴速、噴氣時間、維持階段滴速、維持階段時間及裝載方式等測試數(shù)據(jù)及確認結(jié)果。并在以后的再確認時，當(dāng)有不同的裝載方式時，驗證不同裝載模式下的滅菌效果。其它生產(chǎn)線VHP傳遞倉性能再確認方案一并整改。
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