2月12日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)數(shù)據(jù)表明，再鼎醫(yī)藥申報(bào)的瑞普替尼膠囊擬被納入優(yōu)先審評(píng)程序，其適用于 NTRK 融合基因陽(yáng)性實(shí)體瘤的成年患者，此消息在生物醫(yī)藥領(lǐng)域引發(fā)廣泛關(guān)注。
瑞普替尼
瑞普替尼屬于新一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。酪氨酸激酶能夠催化多種底物蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化，在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖與分化過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，當(dāng)前惡性腫瘤的治療策略中，針對(duì)各類靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑占據(jù)重要地位。瑞普替尼的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)在于，它可有效靶向 ROS1 和 TRK A/B/C。
ROS1（原癌基因酪氨酸蛋白激酶）與 TRK A/B/C（神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)酪氨酸受體激酶家族成員）在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展進(jìn)程中扮演關(guān)鍵角色。當(dāng)這些激酶異常激活時(shí)，會(huì)促使腫瘤細(xì)胞異常增殖、遷移與轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重威脅患者生命健康。瑞普替尼能夠特異性地與這些激酶結(jié)合，阻斷其信號(hào)傳導(dǎo)通路，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與擴(kuò)散。
相較于傳統(tǒng) TKI，瑞普替尼旨在與活性激酶構(gòu)象有效結(jié)合，避免受到各種臨床耐藥突變的空間干擾。腫瘤治療中的耐藥問題一直是困擾臨床醫(yī)生與患者的重大難題。腫瘤細(xì)胞在長(zhǎng)期受到藥物作用后，會(huì)通過基因突變等方式產(chǎn)生耐藥性，致使原本有效的藥物失效。而瑞普替尼憑借其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制，能夠巧妙避開耐藥突變帶來的空間阻礙，持續(xù)發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用。這意味著，無論是 TKI 初治患者，還是已對(duì)其他 TKI 產(chǎn)生耐藥的經(jīng)治患者，瑞普替尼均展現(xiàn)出治療潛力，為更多腫瘤患者帶來新的治療希望。
瑞普替尼臨床療效
藥物的價(jià)值最終需通過臨床數(shù)據(jù)予以驗(yàn)證。瑞普替尼在治療 NTRK 融合基因陽(yáng)性實(shí)體瘤方面的療效，主要基于 I/II 期 TRIDENT - 1 研究的積極結(jié)果。
（一）TRIDENT - 1 研究設(shè)計(jì)
TRIDENT - 1 是一項(xiàng)多中心、單組、開放標(biāo)簽、多隊(duì)列試驗(yàn)，該研究設(shè)計(jì)能夠全面評(píng)估藥物在不同患者群體中的療效與安全性。研究納入了 40 名 TKI 初治和 48 名接受過 TKI 治療的 NTRK 陽(yáng)性實(shí)體瘤患者，涵蓋 15 種不同類型的癌癥，廣泛的癌癥類型涵蓋使得研究結(jié)果具有較高的普適性與參考價(jià)值，能夠?yàn)椴煌┓N的 NTRK 陽(yáng)性患者提供治療依據(jù)。研究的主要終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR），這是衡量藥物抗腫瘤活性的關(guān)鍵指標(biāo)，直接反映藥物對(duì)腫瘤的抑制和縮小作用。
（二）臨床療效數(shù)據(jù)
在 TKI 初治患者中，客觀緩解率（cORR）為 58%，表明近六成的初治患者在接受瑞普替尼治療后，腫瘤出現(xiàn)明顯縮小或消失。更為顯著的是，中位持續(xù)緩解時(shí)間（mDOR）尚未達(dá)到，意味著這些患者的緩解狀態(tài)有望長(zhǎng)期維持，為患者帶來長(zhǎng)期生存的可能。
在 TKI 經(jīng)治患者中，cORR 為 50%，盡管這部分患者此前接受過 TKI 治療，可能存在耐藥等問題，但瑞普替尼仍展現(xiàn)出較強(qiáng)的抗腫瘤活性，使一半的患者腫瘤得到有效控制。mDOR 為 9.9 個(gè)月，說明瑞普替尼能夠在一定時(shí)間內(nèi)持續(xù)抑制腫瘤生長(zhǎng)，穩(wěn)定患者病情。這些數(shù)據(jù)充分證實(shí)了瑞普替尼在治療 NTRK 融合基因陽(yáng)性實(shí)體瘤方面的卓越療效，無論是初治患者還是經(jīng)治患者，均能從該藥物治療中獲得顯著的臨床獲益。
再鼎模式
再鼎醫(yī)藥在創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域的布局廣泛且深入，其研發(fā)管線涵蓋多個(gè)疾病領(lǐng)域，呈現(xiàn)多元化發(fā)展態(tài)勢(shì)。
（一）商業(yè)化引進(jìn)管線
再鼎醫(yī)藥共有 27 條進(jìn)入臨床階段的新藥管線，其中多數(shù)來源于商業(yè)化引進(jìn)。這些引進(jìn)的管線在再鼎醫(yī)藥的發(fā)展進(jìn)程中發(fā)揮了重要作用，尼拉帕利和艾加莫德對(duì)再鼎醫(yī)藥的營(yíng)收貢獻(xiàn)顯著。尼拉帕利作為一種 PARP 抑制劑，在卵巢癌治療領(lǐng)域表現(xiàn)優(yōu)異，在國(guó)內(nèi)卵巢癌領(lǐng)域 PARP 抑制劑市場(chǎng)中占據(jù)領(lǐng)先地位，為眾多卵巢癌患者提供了新的治療選擇與生存希望。艾加莫德是一款 FcRn 拮抗劑，用于治療全身型重癥肌無力等疾病。自 2023 年 9 月商業(yè)化以來，市場(chǎng)表現(xiàn)強(qiáng)勁，2024 年 1 月被納入國(guó)家醫(yī)保藥品目錄后，實(shí)現(xiàn)快速放量。2024 年第二季度，艾加莫德實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品收入 2320 萬美元，疊加一季度的 1320 萬美元，上半年合計(jì)銷售額 3640 萬美元 ，再鼎醫(yī)藥將其 2024 年全年預(yù)期收入上調(diào)至超過 8000 萬美元。2024 年 11 月 11 日，艾加莫德皮下注射劑 “衛(wèi)力迦” 用于治療慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。–IDP）的新適應(yīng)癥獲批，進(jìn)一步拓展了其市場(chǎng)空間。
（二）自研管線
再鼎醫(yī)藥還有 8 條新藥管線處于申請(qǐng)臨床或臨床前階段，這些管線基本為自研管線，且瞄準(zhǔn)醫(yī)藥研發(fā)的熱門領(lǐng)域，體現(xiàn)了再鼎醫(yī)藥在自主研發(fā)方面的決心與實(shí)力。
ZL - 6301 是一款 ROR1 ADC，ROR1 在實(shí)體瘤和血液瘤中廣泛表達(dá)，且在血液瘤中得到初步驗(yàn)證，這使得 ZL - 6301 有望在實(shí)體瘤治療中取得突破，為腫瘤患者帶來新的治療方案。目前該產(chǎn)品已顯示出令人鼓舞的臨床前特性，再鼎醫(yī)藥正在積極推進(jìn)其全球臨床開發(fā)，未來有望在腫瘤治療領(lǐng)域開拓更廣闊的市場(chǎng)。
ZL - 6201 是一款用于實(shí)體瘤的 LPPC15 ADC。從全球研發(fā)進(jìn)度來看，目前研究進(jìn)展最快的 LPPC15 靶向藥物來自艾伯維（臨床 I 期），但已處于 3 - 5 年不活躍狀態(tài)，而在該靶點(diǎn)上，再鼎醫(yī)藥處于全球第一梯隊(duì)。這表明再鼎醫(yī)藥在該領(lǐng)域的研發(fā)具有顯著優(yōu)勢(shì)與潛力，有望率先取得突破，為實(shí)體瘤患者提供更有效的治療手段。
ZL - 1503 是一款 IL - 31/IL13 雙抗，能夠同時(shí)靶向炎癥和致癢信號(hào)通路。特應(yīng)性皮炎是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，患者常飽受瘙癢和皮膚炎癥困擾。再鼎醫(yī)藥在 2024 EADV 大會(huì)上曾口頭報(bào)告 ZL - 1503 用于治療特應(yīng)性皮炎的臨床前數(shù)據(jù)，為特應(yīng)性皮炎的治療帶來新的思路與希望。若 ZL - 1503 能夠成功研發(fā)并上市，將為廣大特應(yīng)性皮炎患者提供全新的治療選擇，有效改善其生活質(zhì)量。
結(jié)語
瑞普替尼擬納入優(yōu)先審評(píng)意義重大。對(duì)患者而言，為 NTRK 融合基因陽(yáng)性實(shí)體瘤患者提供了新的有效治療選擇，有望延長(zhǎng)生存期、提高生活質(zhì)量。從再鼎醫(yī)藥角度，這是其研發(fā)與商業(yè)化進(jìn)程的重要成果，體現(xiàn)了企業(yè)在藥物研發(fā)的眼光和實(shí)力，為未來發(fā)展奠基，助其在競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出。在行業(yè)層面，為創(chuàng)新抗腫瘤藥研發(fā)和審批樹立典范，激勵(lì)企業(yè)加大創(chuàng)新藥研發(fā)投入，推動(dòng)行業(yè)進(jìn)步與創(chuàng)新，促進(jìn)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，還能加強(qiáng)國(guó)內(nèi)外藥企合作交流，推動(dòng)全球醫(yī)藥創(chuàng)新資源共享，共同攻克重大疾病難題。
參考來源：
再鼎醫(yī)藥官網(wǎng)、CDE官網(wǎng)
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