近日，中國(guó)創(chuàng)新藥出海迎來(lái)歷史性突破！科弈藥業(yè)宣布將其全球首 創(chuàng)BCMA/CD19雙靶CAR-T療法KQ-2003的海外權(quán)益授權(quán)給美國(guó)ERIGEN公司，協(xié)議總金額高達(dá)21億美元。這不僅刷新了中國(guó)細(xì)胞治療領(lǐng)域單品種出海交易紀(jì)錄，更標(biāo)志著國(guó)產(chǎn)"智慧結(jié)晶"正式躋身全球頂尖腫瘤免疫療法競(jìng)技場(chǎng)。當(dāng)傳統(tǒng)CAR-T深陷復(fù)發(fā)困局，這款通過(guò)并聯(lián)結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)"雙靶協(xié)同作戰(zhàn)"的顛覆性療法，正攜中國(guó)智造基因駛向藍(lán)海。

       全球首個(gè)雙靶 CAR-T 如何攻克復(fù)發(fā)難題？

       在抗癌領(lǐng)域，復(fù)發(fā)一直是困擾患者和醫(yī)療界的重大難題，尤其是在多發(fā)性骨髓瘤的治療中，傳統(tǒng) CAR-T 治療后的高復(fù)發(fā)率限制了患者的長(zhǎng)期生存和生活質(zhì)量。KQ-2003 的出現(xiàn)，為攻克這一難題帶來(lái)了新的曙光，其獨(dú)特的技術(shù)原理使其在眾多 CAR-T 療法中脫穎而出。

       KQ-2003 采用創(chuàng)新的并聯(lián)結(jié)構(gòu)，能夠同步激活 BCMA 和 CD19 雙通路。BCMA 主要表達(dá)于惡性和正常漿細(xì)胞以及一些成熟 B 細(xì)胞，是靶向骨髓瘤細(xì)胞的關(guān)鍵靶點(diǎn) ，而 CD19 則廣泛存在于 B 細(xì)胞表面。當(dāng) KQ-2003 進(jìn)入人體后，其 CAR 結(jié)構(gòu)上針對(duì) BCMA 和 CD19 的特異性識(shí)別區(qū)域，就像兩把精準(zhǔn)的 “鑰匙”，分別開(kāi)啟對(duì)應(yīng)的信號(hào)通路。這種雙通路的同步激活，使得 CAR-T 細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊更加全面且深入。腫瘤細(xì)胞在進(jìn)化過(guò)程中常常會(huì)通過(guò)丟失或下調(diào)單一抗原的表達(dá)來(lái)逃避 CAR-T 細(xì)胞的識(shí)別，即腫瘤逃逸。而 KQ-2003 的雙靶點(diǎn)設(shè)計(jì)，極大地阻斷了這種腫瘤逃逸路徑。因?yàn)榧词鼓[瘤細(xì)胞試圖通過(guò)減少 BCMA 的表達(dá)來(lái)躲避攻擊，CD19 通路依然可以發(fā)揮作用，反之亦然，從而有效提高了對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除效率。

       信號(hào)域在 CAR-T 細(xì)胞的功能發(fā)揮中起著至關(guān)重要的作用，它直接影響著 CAR-T 細(xì)胞的存活、增殖和殺傷能力。KQ-2003 通過(guò)對(duì)信號(hào)域進(jìn)行優(yōu)化，顯著提升了 CAR-T 細(xì)胞的性能。在傳統(tǒng)的 CAR-T 療法中，CAR-T 細(xì)胞在體內(nèi)面臨著多種挑戰(zhàn)，如腫瘤微環(huán)境的免疫抑制、抗原刺激后的耗竭等，導(dǎo)致其存活時(shí)間較短，影響治療效果。KQ-2003 通過(guò)對(duì)信號(hào)域的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)整和優(yōu)化，增強(qiáng)了細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵信號(hào)通路的傳導(dǎo)，比如激活 PI3K/AKT、MAPK 和 NF-κB 等信號(hào)通路，這些通路參與細(xì)胞存活、增殖和抗凋亡的調(diào)控。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，優(yōu)化后的 KQ-2003 的 CAR-T 細(xì)胞在體內(nèi)存活時(shí)間延長(zhǎng)至常規(guī)療法的 3 倍。在小鼠模型實(shí)驗(yàn)中，研究人員對(duì)比了 KQ-2003 與傳統(tǒng) CAR-T 療法對(duì)腫瘤的治療效果，結(jié)果顯示，KQ-2003 組的腫瘤清除率相比傳統(tǒng)療法提升了40%，充分證明了信號(hào)域優(yōu)化對(duì)增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞抗腫瘤活性的顯著作用。

       臨床數(shù)據(jù)是檢驗(yàn)藥物療效的金標(biāo)準(zhǔn)，KQ-2003 在針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出了卓越的臨床價(jià)值。在一項(xiàng)大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中，研究人員將 KQ-2003 與傳統(tǒng) CAR-T 療法進(jìn)行了頭對(duì)頭比較。結(jié)果顯示，傳統(tǒng) CAR-T 治療后 1 年的復(fù)發(fā)率高達(dá)35%，而接受 KQ-2003 治療的患者 1 年復(fù)發(fā)率僅為 12%，復(fù)發(fā)率顯著降低。從總緩解率來(lái)看，KQ-2003 治療復(fù)發(fā) / 難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者（含髓外病灶轉(zhuǎn)移患者）的 1/2 期研究（NCT04714827）數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，23 例患者接受 KQ-2003 治療，其中 5 例患者無(wú)血液學(xué)可測(cè)量指標(biāo)，其余 18 例患者均得到有效緩解，腫瘤實(shí)現(xiàn)縮小或消失，總緩解率（ORR）高達(dá) 100% ，其中 16 例患者實(shí)現(xiàn)嚴(yán)格的完全緩解或完全緩解（sCR/CR），sCR/CR 率為 88.9%，其余 2 例患者達(dá)到了非常好的部分緩解（VGPR），中位總生存期（OS）未達(dá)到，6 個(gè)月和 12 個(gè)月總生存率均為 86.2%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）未達(dá)到，6 個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）率為 86.5%，12 個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）率為 75.3% 。這些數(shù)據(jù)表明，KQ-2003 不僅能夠有效降低復(fù)發(fā)率，還能在提高緩解率和延長(zhǎng)患者生存期方面發(fā)揮重要作用，為多發(fā)性骨髓瘤患者帶來(lái)了更持久的治療效果和生存希望。

       21 億美元價(jià)值如何構(gòu)成？解碼天價(jià)交易邏輯

       KQ-2003 達(dá)成的 21 億美元交易無(wú)疑是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的重磅事件，這筆巨額交易的價(jià)值構(gòu)成背后蘊(yùn)含著復(fù)雜而精妙的商業(yè)邏輯，每一個(gè)部分都經(jīng)過(guò)了雙方的審慎考量和精心設(shè)計(jì)。

       在此次交易中，科弈藥業(yè)首先獲得了 1500 萬(wàn)美元的近期開(kāi)發(fā)里程碑付款，也就是首付金 。這一階段對(duì)應(yīng)的是 KQ-2003 的技術(shù)驗(yàn)證階段。在技術(shù)驗(yàn)證階段，科弈藥業(yè)需要向 ERIGEN LLC 充分展示 KQ-2003 的技術(shù)可行性、安全性和初步有效性等關(guān)鍵指標(biāo)。研究團(tuán)隊(duì)需要提供大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，包括細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的詳細(xì)結(jié)果，以證明 KQ-2003 的創(chuàng)新并聯(lián)結(jié)構(gòu)和信號(hào)域優(yōu)化等核心技術(shù)能夠按照預(yù)期發(fā)揮作用，并且在初步的安全性評(píng)估中沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。這 1500 萬(wàn)美元的首付金不僅僅是一筆資金，更是對(duì) KQ-2003 前期研發(fā)成果的認(rèn)可，它為后續(xù)的合作奠定了基礎(chǔ)，啟動(dòng)了整個(gè)交易流程，讓雙方對(duì)進(jìn)一步的合作充滿信心。

       總金額最高達(dá) 13.2 億美元的研發(fā)、注冊(cè)及商業(yè)化階段里程碑付款，采用了梯度兌現(xiàn)的方式，這種設(shè)置與 KQ-2003 的研發(fā)、注冊(cè)和商業(yè)化進(jìn)程緊密相連。在研發(fā)階段，隨著 KQ-2003 進(jìn)入不同的臨床試驗(yàn)階段并取得積極成果，如完成 II 期臨床試驗(yàn)，證明其在更大規(guī)?；颊呷后w中的有效性和安全性，科弈藥業(yè)將獲得相應(yīng)的里程碑付款。注冊(cè)階段同樣關(guān)鍵，當(dāng) KQ-2003 向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提交上市申請(qǐng)并獲得受理時(shí)，這是產(chǎn)品邁向市場(chǎng)的重要一步，科弈藥業(yè)也會(huì)因此獲得一筆款項(xiàng)。而 FDA 獲批這一關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)更是重中之重，一旦 KQ-2003 成功獲得 FDA 的上市批準(zhǔn)，意味著產(chǎn)品得到了全球最嚴(yán)格監(jiān)管機(jī)構(gòu)之一的認(rèn)可，其市場(chǎng)價(jià)值將大幅提升，此時(shí)科弈藥業(yè)獲得的里程碑付款也會(huì)相應(yīng)增加。商業(yè)化階段，根據(jù)產(chǎn)品的市場(chǎng)推廣進(jìn)度、銷售額的增長(zhǎng)等指標(biāo)，科弈藥業(yè)還將陸續(xù)獲得后續(xù)的里程碑款項(xiàng)，這種梯度兌現(xiàn)的方式激勵(lì)著科弈藥業(yè)在各個(gè)階段都全力以赴，確保KQ-2003 的順利推進(jìn)。

       科弈藥業(yè)還將基于 KQ-2003 在授權(quán)區(qū)域的凈銷售額，獲得最高 8 億美元的銷售分成 ，這是一筆長(zhǎng)期收益。銷售分成按凈銷售額階梯式計(jì)算，即隨著產(chǎn)品銷售額的增長(zhǎng)，科弈藥業(yè)獲得的分成比例也會(huì)相應(yīng)提高。假設(shè)在產(chǎn)品上市初期，銷售額在一定范圍內(nèi)時(shí)，科弈藥業(yè)的分成比例為 10%；當(dāng)銷售額突破一個(gè)較大的閾值后，分成比例可能提高到 15%。這種階梯式的計(jì)算方式對(duì)雙方都有著強(qiáng)大的激勵(lì)作用。對(duì)于科弈藥業(yè)來(lái)說(shuō)，產(chǎn)品銷售得越好，其獲得的收益就越高，這促使科弈藥業(yè)積極配合 ERIGEN LLC 進(jìn)行市場(chǎng)推廣，分享產(chǎn)品研發(fā)過(guò)程中的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)，以提高產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力；對(duì)于 ERIGEN LLC 而言，為了降低分成成本，提高自身利潤(rùn)，他們會(huì)充分利用自身的市場(chǎng)渠道和營(yíng)銷資源，加大對(duì) KQ-2003 的推廣力度，提高產(chǎn)品的市場(chǎng)覆蓋率和銷售額，實(shí)現(xiàn)雙方的共贏。

       不僅是授權(quán)，更是技術(shù)平臺(tái)輸出

       KQ-2003 的授權(quán)交易意義非凡，它不僅僅是一款產(chǎn)品的海外授權(quán)，更標(biāo)志著中國(guó)在 CAR-T 技術(shù)領(lǐng)域的重大突破，實(shí)現(xiàn)了從技術(shù)引進(jìn)到技術(shù)輸出的華麗轉(zhuǎn)身，對(duì)中國(guó)和全球 CAR-T 技術(shù)的發(fā)展產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。

       在此次合作中，ERIGEN LLC 獲得了 KQ-2003 關(guān)鍵序列的使用權(quán) ，這是一個(gè)具有里程碑意義的事件。CAR-T 技術(shù)的核心在于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和序列設(shè)計(jì)，這些關(guān)鍵序列決定了 CAR-T 細(xì)胞的靶向特異性、活性以及安全性等關(guān)鍵性能。此前，CAR-T 領(lǐng)域的核心專利大多掌握在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家的生物醫(yī)藥企業(yè)手中，中國(guó)企業(yè)在技術(shù)研發(fā)過(guò)程中常常受到專利壁壘的限制。而此次科弈藥業(yè)將 KQ-2003 的關(guān)鍵序列授權(quán)給 ERIGEN LLC，意味著中國(guó)首次向歐美輸出 CAR-T 核心結(jié)構(gòu)專利，打破了歐美在該領(lǐng)域的專利壟斷局面。這不僅體現(xiàn)了 KQ-2003 技術(shù)的先進(jìn)性和創(chuàng)新性得到了國(guó)際認(rèn)可，也為中國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)在全球?qū)＠季种汹A得了重要的一席之地，提升了中國(guó)在全球 CAR-T 技術(shù)領(lǐng)域的話語(yǔ)權(quán)，為后續(xù)更多的技術(shù)交流與合作奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

       科弈藥業(yè)在此次授權(quán)交易中保留了大中華區(qū)權(quán)益，這一戰(zhàn)略決策有著深遠(yuǎn)的考量 。從患者可及性角度來(lái)看，中國(guó)是人口大國(guó)，多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤患者數(shù)量眾多，對(duì)有效的治療手段有著巨大的需求。保留大中華區(qū)權(quán)益，科弈藥業(yè)可以根據(jù)中國(guó)患者的特點(diǎn)和需求，更有針對(duì)性地開(kāi)展臨床試驗(yàn)、優(yōu)化治療方案，確保 KQ-2003 能夠更快、更便捷地惠及中國(guó)患者。從產(chǎn)業(yè)發(fā)展角度而言，這也為中國(guó)本土的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供了機(jī)遇。科弈藥業(yè)可以在大中華區(qū)建立完善的生產(chǎn)、銷售和服務(wù)體系，帶動(dòng)上下游產(chǎn)業(yè)的協(xié)同發(fā)展，促進(jìn)本土 CAR-T 技術(shù)的進(jìn)一步創(chuàng)新和應(yīng)用，提升中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在全球的競(jìng)爭(zhēng)力。同時(shí)，這也為未來(lái)科弈藥業(yè)與國(guó)際藥企在大中華區(qū)開(kāi)展合作提供了更多的可能性，通過(guò)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，共同推動(dòng)腫瘤治療技術(shù)的進(jìn)步。

       結(jié)語(yǔ)

       21億美元的天價(jià)合約，絕非偶然的資本狂歡。其背后是中國(guó)創(chuàng)新藥企從"Fast-Follow"到"First-in-Class"的戰(zhàn)略躍遷;當(dāng)科弈藥業(yè)用并聯(lián)雙靶設(shè)計(jì)解決全球CAR-T復(fù)發(fā)痛點(diǎn)，當(dāng)交易架構(gòu)同時(shí)覆蓋產(chǎn)品授權(quán)與平臺(tái)技術(shù)輸出，我們看到的不僅是財(cái)務(wù)回報(bào)，更是中國(guó)智造贏得國(guó)際規(guī)則制定話語(yǔ)權(quán)的關(guān)鍵一步。保留大中華區(qū)權(quán)益的清醒決策，更彰顯"全球獲利，反哺本土"的長(zhǎng)期主義。這束破冰之光，正照亮中國(guó)細(xì)胞治療出海的新航道。

       參考來(lái)源：科弈藥業(yè)官網(wǎng)