水是生命之源，在制藥行業(yè)更是"質(zhì)量之源"--從原料溶解到設(shè)備清洗，制藥用水的品質(zhì)直接影響藥品的安全性和有效性。然而，在GMP嚴(yán)格監(jiān)管下，制藥用水系統(tǒng)的驗證與維護(hù)往往面臨高成本、長周期、嚴(yán)標(biāo)準(zhǔn)的挑戰(zhàn)：高溫循環(huán)能耗居高不下，微生物控制與流速管理需持續(xù)投入，傳統(tǒng)驗證方法效率低下，如何在保障合規(guī)的前提下實現(xiàn)降本增效，成為藥企高質(zhì)量發(fā)展的主題，住房和城鄉(xiāng)建設(shè)部主導(dǎo)制定的《醫(yī)藥生產(chǎn)用水系統(tǒng)通用規(guī)范》征求意見稿應(yīng)運而生，為制藥用水系統(tǒng)的日常維護(hù)及企業(yè)驗證過程提供了明確依據(jù)和參考指南。本文將系統(tǒng)介紹醫(yī)藥生產(chǎn)用水驗證的全過程，包括設(shè)計確認(rèn)（DQ）、安裝確認(rèn)（IQ）、運行確認(rèn)（OQ）和性能確認(rèn)（PQ），幫助制藥人全面理解這一重要質(zhì)量保證體系。

       一、制藥用水系統(tǒng)的分類

       在GMP藥廠中，生產(chǎn)用水被稱為制藥用水或工藝用水，其根據(jù)不同的使用范圍被細(xì)分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。每種類型的制藥用水都有其特定的適用場景和質(zhì)量要求，常見類型如下表。

       二、制藥用水系統(tǒng)確認(rèn)主要重點關(guān)注項目

       根據(jù)《醫(yī)藥生產(chǎn)用水系統(tǒng)驗證規(guī)范》，醫(yī)藥生產(chǎn)用水系統(tǒng)必須進(jìn)行確認(rèn)與驗證，其范圍和程度應(yīng)基于風(fēng)險評估結(jié)果確定。當(dāng)系統(tǒng)發(fā)生變更或定期質(zhì)量回顧分析發(fā)現(xiàn)問題時，企業(yè)應(yīng)進(jìn)行再確認(rèn)或再驗證。驗證工作應(yīng)遵循"質(zhì)量源于設(shè)計"（QbD）理念，通過生命周期管理確保水系統(tǒng)始終處于受控狀態(tài)。驗證不是一次性活動，而是貫穿系統(tǒng)設(shè)計、安裝、運行和維護(hù)全過程的持續(xù)質(zhì)量保證措施。制藥用水系統(tǒng)確認(rèn)主要項目和可接受標(biāo)準(zhǔn)如下：

       1.設(shè)計確認(rèn)（DQ）

       設(shè)計確認(rèn)是驗證的第一步，目的是確保系統(tǒng)設(shè)計符合用戶需求和法規(guī)要求。DQ建議重點關(guān)注以下內(nèi)容（示例）：

       在進(jìn)行設(shè)計確認(rèn)（DQ）時，建議重點關(guān)注以下內(nèi)容：

       (1) 首先，用戶需求說明（URS）是整個驗證工作的基石，應(yīng)明確水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)（如藥典要求）、產(chǎn)能需求、系統(tǒng)功能等關(guān)鍵參數(shù)，確保其詳細(xì)且可測量。

       (2) 其次，對設(shè)計文件進(jìn)行細(xì)致審查，包括工藝流程圖（P&ID）、設(shè)備選型、控制系統(tǒng)設(shè)計等，以確保設(shè)計能夠完全滿足URS的要求。

       (3) 在系統(tǒng)關(guān)鍵點評估方面，需重點關(guān)注純化水、注射用水和純蒸汽的制備能力，材質(zhì)選擇（通常要求316L不銹鋼，且經(jīng)過電拋光處理），儲存和分配系統(tǒng)的設(shè)計參數(shù)（如容量、流速、溫度等），以及防止微生物滋生的關(guān)鍵設(shè)計（如坡度、死角控制、可排盡性等）。此外，還需評估取樣點位置的合理性，生物膜風(fēng)險控制措施，以及純蒸汽系統(tǒng)的特殊要求（如支管引出點、疏水閥位置）。

       (4) 最后，要確認(rèn)清洗和消毒方案是否完善，確保系統(tǒng)設(shè)計能夠支持有效的清洗消毒程序，包括CIP（在線清洗）和SIP（在線滅菌）功能。設(shè)計確認(rèn)完成后，應(yīng)形成正式報告，詳細(xì)記錄所有審查結(jié)果和必要的設(shè)計變更，為后續(xù)的驗證工作提供依據(jù)。

       2.安裝確認(rèn)（IQ）

       安裝確認(rèn)目的是驗證系統(tǒng)已按照批準(zhǔn)的設(shè)計規(guī)范正確安裝。IQ建議重點關(guān)注以下內(nèi)容（示例）：

       在進(jìn)行安裝確認(rèn)（IQ）時，建議重點關(guān)注以下內(nèi)容：

       (1) 首先，核查安裝條件，確保安裝環(huán)境（如廠房、公用系統(tǒng)）符合要求。

       (2) 其次，檢查技術(shù)文件的完整性，包括設(shè)備手冊、安裝指導(dǎo)文件等。接著，審查關(guān)鍵安裝記錄，如管道系統(tǒng)的規(guī)格、焊接記錄（包括焊工資質(zhì)、焊接參數(shù)、內(nèi)窺鏡檢查報告），以及與水質(zhì)直接接觸部件的材質(zhì)證書、壓力測試報告和儀表校準(zhǔn)證書。同時，對系統(tǒng)安裝合規(guī)性的關(guān)鍵點進(jìn)行核算或核查，包括儲罐噴淋球覆蓋率測試、呼吸器完整性測試、閥門類型和安裝方向、死角核查（通常要求<3D原則）、坡度確認(rèn)（通?！?%）以及取樣閥位置合理性。

       (3) 最后，檢查驗收測試報告，包括工廠驗收測試（FAT）和現(xiàn)場驗收測試（SAT）結(jié)果。安裝確認(rèn)過程中，應(yīng)詳細(xì)記錄所有檢查結(jié)果，并對發(fā)現(xiàn)的偏差進(jìn)行分析和處理，確保安裝工作符合設(shè)計要求和法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)。

       3.運行確認(rèn)（OQ）

       運行確認(rèn)旨在證明系統(tǒng)能夠在設(shè)計范圍內(nèi)正常運行。OQ建議重點關(guān)注以下內(nèi)容（示例）：

       在進(jìn)行運行確認(rèn)（OQ）時，建議重點關(guān)注以下內(nèi)容：

       (1) 首先，確認(rèn)用戶需求和安裝確認(rèn)報告已準(zhǔn)確無誤，確保系統(tǒng)安裝符合設(shè)計要求。

       (2) 其次，核查標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）、操作手冊、維護(hù)手冊和取樣方案等文件是否已準(zhǔn)備就緒，為系統(tǒng)的運行和維護(hù)提供明確指導(dǎo)。同時，檢查操作和維護(hù)人員的培訓(xùn)記錄，確保他們具備必要的操作技能和知識。在控制系統(tǒng)測試方面，需驗證訪問權(quán)限設(shè)置、關(guān)鍵參數(shù)報警功能（如電導(dǎo)率、TOC超標(biāo)報警）以及數(shù)據(jù)記錄和存儲功能是否正常。關(guān)鍵運行參數(shù)驗證包括系統(tǒng)產(chǎn)能、循環(huán)系統(tǒng)流速、溫度維持能力（注射用水通常>70℃循環(huán)）、在線監(jiān)測參數(shù)（TOC、電導(dǎo)率）的準(zhǔn)確性以及純蒸汽質(zhì)量（不凝性氣體、過熱度、干度）。

       (3) 此外，還需驗證在線清洗（CIP）和在線消毒（如巴氏消毒、純蒸汽滅菌）的效果。運行確認(rèn)應(yīng)在模擬正常生產(chǎn)條件下進(jìn)行，全面驗證系統(tǒng)在各種工況下的穩(wěn)定性，確保其能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的用水。

       4.性能確認(rèn)（PQ）

       性能確認(rèn)是驗證的最后階段，目的是證明系統(tǒng)能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)符合質(zhì)量要求的水。PQ建議重點關(guān)注以下內(nèi)容（示例）：

       在進(jìn)行性能確認(rèn)（PQ）時，建議重點關(guān)注以下內(nèi)容，性能確認(rèn)分為三個階段：

       (1) 第一階段至少持續(xù)兩周，系統(tǒng)應(yīng)連續(xù)運行。在此階段，需審查運行確認(rèn)報告，確保系統(tǒng)運行參數(shù)在規(guī)定范圍內(nèi)，包括消毒、清洗程序和范圍。同時，評估操作、清潔、維護(hù)過程是否符合標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，檢查污染控制策略和取樣計劃的合理性。對水質(zhì)檢測關(guān)鍵點及關(guān)鍵指標(biāo)進(jìn)行全面監(jiān)測，包括制備機(jī)組進(jìn)水和出水水質(zhì)、各單元操作輸出水質(zhì)、儲存罐內(nèi)水質(zhì)、主循環(huán)系統(tǒng)和子循環(huán)系統(tǒng)回水管水質(zhì)、獨立循環(huán)系統(tǒng)中的使用點前后水質(zhì)以及使用點出口水質(zhì)，重點檢測總有機(jī)碳、電導(dǎo)率、微生物和內(nèi)毒素（注射用水）。此外，制定警戒限和糾偏限，并明確超限度后的應(yīng)對措施。

       (2) 第二階段在第一階段合格后進(jìn)行，至少再持續(xù)兩周，系統(tǒng)繼續(xù)連續(xù)運行。在此階段，重復(fù)第一階段的所有檢測項目，驗證按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程運行的結(jié)果與用戶需求說明的一致性。根據(jù)第一階段的數(shù)據(jù)，調(diào)整取樣計劃，確定警戒限和糾偏限，并起草確認(rèn)報告初稿。

       (3) 第三階段至少持續(xù)十二個月，主要關(guān)注數(shù)據(jù)庫的建立和維護(hù)，分析季節(jié)因素對數(shù)據(jù)的影響趨勢，驗證在線取樣分析與離線取樣分析的等效性。基于長期數(shù)據(jù)，確立最終的警戒限和糾偏限，完成正式版確認(rèn)報告或驗證報告，并制定正式版取樣計劃。性能確認(rèn)應(yīng)確保系統(tǒng)在長時間運行中持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的用水，為藥品生產(chǎn)的用水安全提供有力保障。

       參考文獻(xiàn)

       [1] 中國藥典委員會官網(wǎng)、住房和城鄉(xiāng)建設(shè)部官網(wǎng)等