1. 諾華的PIP開發(fā)三重奏

       諾華首席醫(yī)學(xué)官Shreeram Aradhye日前公開指出，公司的研發(fā)重心正在逐步聚焦免疫學(xué)，而這背后最重要的支撐是三款被寄予厚望的"pipeline-in-a-product"候選資產(chǎn)：ianalumab、remibrutinib 和 YTB323。這三款藥物覆蓋了抗體、口服小分子和細(xì)胞療法三種不同類型，背后卻共享著同一個核心邏輯：通過機(jī)制的跨疾病適用性，把單一分子打造成一條完整的管線。

       首先是 ianalumab。 這是一款靶向 BAFF-R 的單抗，能夠同時阻斷信號通路并通過抗體依賴的細(xì)胞毒作用清除 B 細(xì)胞。諾華最初曾在化膿性汗腺炎（HS）中測試這一分子，但在 II 期概念驗證研究中，盡管對比安慰劑展現(xiàn)了一定療效，公司仍選擇果斷放棄該適應(yīng)癥。其原因并非完全無效，而是療效不足以在競爭激烈的 HS 市場中建立差異化優(yōu)勢。Aradhye 將這一決策解釋為公司 PIP 策略的一部分：在管線化思維下，每一條適應(yīng)癥路徑都要經(jīng)過嚴(yán)格的商業(yè)門檻篩選，若缺乏競爭力，就必須及時止損，把資源集中在更具潛力的領(lǐng)域。相較之下，干燥綜合征成為了 ianalumab 的重點(diǎn)突破口。其在 II 期試驗中顯著改善了患者癥狀與疾病控制，隨后兩項 III 期研究（NEPTUNUS 1 和 2）共納入 780 名患者，預(yù)計將在 2025 年三季度讀出主要結(jié)果。更廣泛的探索還包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥以及免疫性血小板減少癥等多個適應(yīng)癥。ianalumab 的研發(fā)路徑充分體現(xiàn)了 PIP 模式的"篩選-聚焦-外延"的邏輯。

       其次是 remibrutinib。 作為一款高選擇性的口服 BTK 抑制劑，它在研發(fā)定位上被稱為"fifth-in-class"，但諾華的目標(biāo)是打造"best-in-class"。與此前幾代 BTK 抑制劑不同，remibrutinib 幾乎完全避免了對其他酶的抑制，安全性和選擇性成為它得以橫向擴(kuò)展的基礎(chǔ)。2024 年底，諾華已向 FDA 提交了針對慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）的上市申請，核心數(shù)據(jù)來自 REMIX-1 與 REMIX-2 兩項長期隨訪研究，顯示患者癥狀能在 52 周內(nèi)持續(xù)緩解，且安全性良好。與此同時，remibrutinib 的適應(yīng)癥布局遠(yuǎn)不止 CSU：它已經(jīng)進(jìn)入慢性誘發(fā)性蕁麻疹的 III 期臨床，另有超過 1100 名患者參與的 HS 研究正在進(jìn)行，此外還在探索多發(fā)性硬化、重癥肌無力和食物過敏等多個適應(yīng)癥。Aradhye 將其稱為"典型的 PIP藥物"，一款口服小分子具備覆蓋過敏、免疫和神經(jīng)肌肉疾病的多適應(yīng)癥平臺的潛質(zhì)。

       最后是 YTB323。 這是一款基于 T-Charge 平臺的次世代 CAR-T 細(xì)胞療法。不同于傳統(tǒng) CAR-T 需要漫長的體外擴(kuò)增過程，T-Charge 能在 10 天內(nèi)完成回輸，讓細(xì)胞在患者體內(nèi)擴(kuò)增。這一速度和可及性的大幅提升，為其跨越腫瘤與自身免疫疾病之間的界限創(chuàng)造了條件。2025 年 EULAR 大會上公布的早期研究結(jié)果顯示，在 21 名系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，YTB323 能實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效 B 細(xì)胞清除，并改善疾病活動，安全性與傳統(tǒng) CAR-T 相當(dāng)。諾華計劃將其進(jìn)一步擴(kuò)展至狼瘡性腎炎、肌炎、血管炎、多發(fā)性硬化和重癥肌無力，構(gòu)建一個覆蓋多種 B 細(xì)胞驅(qū)動型自身免疫病的"細(xì)胞治療平臺"。這意味著 CAR-T 正在從單一癌癥治療，轉(zhuǎn)型為潛在的免疫疾病 PIP。

       2. 當(dāng)前諾華資產(chǎn)布局

       2025 年第二季度，諾華前 20 大暢銷藥物中，腫瘤（44%）與心血管（26%）占據(jù)了公司收入的七成。其中腫瘤藥物收入超過 51 億美元，心血管則達(dá)到 30 億美元。相比之下，免疫學(xué)（22%）雖然份額較小，但已經(jīng)成為諾華明確標(biāo)注為未來重點(diǎn)突破的方向，對應(yīng)的正是 ianalumab、remibrutinib 和 YTB323 這樣的 pipeline-in-a-product 項目。

圖1. 諾華2025年Q2銷售額前20藥物適應(yīng)癥分布圖。

       這意味著諾華正在經(jīng)歷一次"去多元化"的深度轉(zhuǎn)型。過去的諾華是一個典型的多元化醫(yī)藥集團(tuán)，心血管、腫瘤、中樞神經(jīng)、眼科、代謝等領(lǐng)域全面布局，但諾華的頭牌產(chǎn)品Entresto在2025年第二季度的銷售表現(xiàn)上（23.57億美元）落后于大多數(shù)制藥巨頭的當(dāng)家花魁，例如諾和諾德的Ozempic（49.6億美元）、禮來的Mounjaro（51.99億美元）、強(qiáng)生的Darzalex（35.39億美元）、艾伯維的Skyrizi（76.31億美元）、羅氏的Hemlibra（24.21億瑞郎）、默沙東的Keytruda（79.56億美元）、吉利德的Biktarvy（35.3億美元）、賽諾菲的Dupixent（44.64億美元）和百時美施貴寶的Eliquis（36.8億美元）。相較而言，諾華對于修美樂和Keytruda那樣"一劍能擋百萬敵兵"的超巨產(chǎn)品內(nèi)心是充滿渴望的。

       3. 醞釀中的轉(zhuǎn)型，以PIP為支撐

       自 2022 年以來，諾華通過剝離山德士（Sandoz，仿制藥與生物類似藥業(yè)務(wù)）、壓縮研發(fā)戰(zhàn)線，逐步塑造自己為 "純粹的創(chuàng)新藥公司"。而這種轉(zhuǎn)型的標(biāo)志，就是把有限資源集中在幾個能形成 PIP 效應(yīng)的賽道上。

       從財務(wù)構(gòu)成上看，腫瘤和心血管已經(jīng)形成堅實(shí)的現(xiàn)金流基盤，而免疫正是下一塊戰(zhàn)略拼圖。與腫瘤的高競爭度不同，免疫學(xué)在干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥、免疫性血小板減少癥等多個領(lǐng)域仍有"空白市場"，一旦 ianalumab、remibrutinib 和 YTB323 獲批并順利擴(kuò)展適應(yīng)癥，免疫學(xué)有望像當(dāng)年的 Humira 一樣，成長為諾華新的長期增長極。支撐諾華這一轉(zhuǎn)型的底氣，正是 正在孕育管線的PIP資產(chǎn)。

       通過 ianalumab、remibrutinib 和 YTB323 的組合，諾華向外界展示了 PIP 模式在大藥企層面的系統(tǒng)化落地：以機(jī)制為導(dǎo)向，提前畫出適應(yīng)癥版圖，在不同疾病賽道中同時推進(jìn)；通過臨床和商業(yè)門檻進(jìn)行動態(tài)篩選，把資源投向最具潛力的路徑；并通過分子多元化（抗體、小分子、細(xì)胞療法）確保風(fēng)險分散。這種模式的核心，不僅是提升研發(fā)投資的產(chǎn)出效率，更是構(gòu)建企業(yè)未來十年增長的生態(tài)。

       諾華的這三款資產(chǎn)展現(xiàn)出一種新的研發(fā)范式：藥物不再以單一疾病為歸宿，而是從立項之初就被設(shè)計成跨病種的平臺。以機(jī)制為起點(diǎn)，設(shè)置清晰的商業(yè)閾值，用適應(yīng)癥擴(kuò)展形成持續(xù)增長曲線。這種模式與過去"先單病種成功、再逐步擴(kuò)展"的傳統(tǒng)路徑相比，更具主動性和前瞻性，也更依賴研發(fā)與商業(yè)團(tuán)隊的緊密協(xié)同。它不僅提高了研發(fā)投入的產(chǎn)出效率，還使藥物從一開始就承載著"管線化"的預(yù)期。這也解釋了為什么資本市場越來越把 PIP 資產(chǎn)等同于小型管線，愿意給予其遠(yuǎn)超單一產(chǎn)品的估值溢價。

       4. PIP，孕育藥王的模式

       PIP 模式在新老以及未來藥王Humira、Keytruda和Ozempic身上都得到了最明顯的體現(xiàn)。從 Humira 到 Keytruda，再到 GLP-1，可以清晰看到 PIP 模式的演進(jìn)軌跡。Humira 代表了 從單一產(chǎn)品到多適應(yīng)癥的自然演化，它的成功更多依賴真實(shí)世界證據(jù)和循序漸進(jìn)的擴(kuò)展；Keytruda 則體現(xiàn)了 主動設(shè)計、系統(tǒng)推進(jìn)的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)變，從研發(fā)初期就被塑造成一個跨癌種平臺；而 GLP-1 的崛起則進(jìn)一步證明 基礎(chǔ)機(jī)制的跨疾病價值 可以在代謝病這樣的慢病領(lǐng)域被放大，甚至通過并發(fā)癥管理開辟出全新的治療生態(tài)。

       它們的共同點(diǎn)是，均憑借 PIP 邏輯從"單品"成長為"平臺"，并最終晉升為全球藥王。Humira 曾經(jīng)創(chuàng)造過 210 億美元的歷史性峰值，Keytruda 正在刷新 300 億美元的新紀(jì)錄，而 GLP-1 藥物則以代謝病的高發(fā)性與并發(fā)癥的廣譜性，正在形成未來十年的超級品類。

       因此可以說，PIP 是孕育藥王的溫床。它不僅是一種研發(fā)策略，更是一種商業(yè)與資本的放大器：機(jī)制跨疾病的遷移性，為藥物提供了適應(yīng)癥橫向擴(kuò)展的路徑；多病種收入曲線的疊加，賦予了資產(chǎn)極長的生命周期；而資本市場也正是因為這種"藥物即管線"的特質(zhì)，愿意持續(xù)賦予它們高估值。每一代藥王的誕生，背后都有 PIP 模式在發(fā)揮作用。

• Humira：免疫領(lǐng)域的先行者

       2002 年，Humira 首次獲批用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。彼時，它只是 TNF-α 抑制劑家族中的新成員，并沒有人預(yù)料到它會成為史上最暢銷的藥物。然而隨著臨床研究的不斷深入，Humira 的適應(yīng)癥迅速擴(kuò)展到銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病、葡萄膜炎以及兒童炎癥性疾病。它從風(fēng)濕科一路擴(kuò)展到消化科、皮膚科、眼科，幾乎橫跨整個免疫炎癥領(lǐng)域。2012 至 2022 年間，Humira 十年蟬聯(lián)全球藥物銷售冠軍，年峰值收入超過 210 億美元，占據(jù)了艾伯維營收的半壁江山。Humira 的成功，讓業(yè)界切看到，一個單一抗體分子可以被開發(fā)成一條橫跨多病種的完整管線。

• Keytruda：腫瘤免疫的集大成者

       如果說 Humira 的成功更多是"邊走邊擴(kuò)展"的路徑依賴，那么 Keytruda 則代表了更具戰(zhàn)略主動性的 PIP 模式。2014 年，Keytruda 首次獲批用于黑色素瘤。默沙東在早期就意識到 PD-1 通路的廣譜潛力，因此迅速推動一系列籃式試驗和平行適應(yīng)癥研究，幾乎同時在肺癌、胃癌、腎癌、頭頸癌、膀胱癌等多個瘤種上建立臨床證據(jù)。到 2024 年，Keytruda 已覆蓋 20 多個癌種，年銷售額突破 290 億美元，成為新的藥王。Keytruda是公司在研發(fā)初期就主動設(shè)計的 PIP 戰(zhàn)略：通過機(jī)制的廣譜性和臨床路徑的并行推進(jìn)，構(gòu)建起了一個龐大的腫瘤免疫生態(tài)。這種"藥物即平臺"的思路，把 PIP 從偶然經(jīng)驗提升為可以復(fù)制的方法論。

• GLP-1：代謝病時代的接力者

       進(jìn)入 2020 年代，PIP 的邏輯在代謝病領(lǐng)域再次得到印證。諾和諾德的 semaglutide（Ozempic、Wegovy、Rybelsus）和禮來的 tirzepatide（Mounjaro、Zepbound），最初都定位于 2 型糖尿病治療。但很快，人們發(fā)現(xiàn) GLP-1 及其衍生分子不僅能控制血糖，還能顯著減重，并帶來心血管、腎臟乃至肝臟方面的獲益。于是，臨床開發(fā)快速向肥胖、心衰、慢性腎病、MASH等多個領(lǐng)域延伸。2025 年第二季度，諾和諾德的 GLP-1 產(chǎn)品收入接近 90 億美元，禮來更是超過 85 億美元，兩家公司幾乎憑借單一分子家族就重塑了整個企業(yè)的增長曲線。GLP-1 的成功表明，PIP 并不限于免疫或腫瘤領(lǐng)域，而是可以延伸至代謝類慢病，并通過并發(fā)癥治療形成全新的疾病生態(tài)。

       5. 汲汲于PIP的制藥巨頭

       如果說 Humira、Keytruda 與 GLP-1 代表了 PIP 的歷史、當(dāng)下與未來，那么 2025 年第二季度各大制藥巨頭的財報，則清晰展現(xiàn)了這一模式在現(xiàn)實(shí)中的分量。PIP 不再只是個別產(chǎn)品的偶然現(xiàn)象，而已經(jīng)深度滲透進(jìn)公司的增長引擎之中。

       在代謝病領(lǐng)域，GLP-1 藥物無疑是最耀眼的 PIP 樣本。2025 年第二季度，諾和諾德的 semaglutide 產(chǎn)品線（Ozempic、Wegovy、Rybelsus）合計收入超過 89 億美元，其中 Wegovy 同比大漲 75%，已占公司總收入的四分之一以上。禮來的 tirzepatide（Mounjaro、Zepbound）則以超過 85 億美元的季度收入，占據(jù)了公司營收的半壁江山。兩大巨頭幾乎以"產(chǎn)品即管線"的姿態(tài)在兌現(xiàn) PIP 的潛力。

       已獲批適應(yīng)癥：2 型糖尿病、肥胖、心血管風(fēng)險降低（既往有心血管事件人群）、慢性腎?。?024 年 FDA 批準(zhǔn)）、阻塞性睡眠呼吸暫停（2025 年 FDA 批準(zhǔn)）、MASH（代謝相關(guān)脂肪性肝炎，2025 年 FDA 批準(zhǔn)）。

       在研擴(kuò)展：心衰（HFpEF/HFrEF）、中風(fēng)預(yù)防、阿爾茨海默?。ㄌ剿麟A段）。

       這種從代謝出發(fā)，快速外延到心血管、腎臟、肝臟和呼吸疾病的跨領(lǐng)域擴(kuò)展，使 GLP-1 成為真正意義上的"超級 PIP"，未來十年有望創(chuàng)造前所未有的商業(yè)體量。

       在 免疫炎癥領(lǐng)域，賽諾菲的 Dupixent 與 艾伯維的 Skyrizi、Rinvoq 組合則發(fā)揮著承前啟后的作用。

       Dupixent：Q2 收入達(dá)到 44.6 億美元，同比增長 16%。已在 特應(yīng)性皮炎、哮喘、鼻息肉、嗜酸性食管炎（EoE） 獲批，并在 COPD 中取得關(guān)鍵突破。

       Skyrizi（risankizumab）：Q2 收入 76.3 億美元，同比增長 62%。已在 銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病 獲批，并在 潰瘍性結(jié)腸炎 中進(jìn)入后期開發(fā)。

       Rinvoq（upadacitinib）：Q2 收入 20.3 億美元，同比增長 42%。已在 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、非放射學(xué)脊柱炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、特應(yīng)性皮炎 獲批。

       這三款藥物共同接替 Humira，形成新的 PIP 矩陣，橫跨皮膚科、風(fēng)濕免疫科和消化科，構(gòu)成 艾伯維與賽諾菲在免疫炎癥領(lǐng)域的雙重增長極。諾華的 Cosentyx 也在不斷拓展，從 銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、非放射學(xué)脊柱炎 延伸到 潰瘍性結(jié)腸炎與克羅恩病，逐漸展現(xiàn)出 PIP 的特征。

       在 腫瘤領(lǐng)域，默沙東的 Keytruda 依然是 PIP 模式的現(xiàn)象級代表。2025 年第二季度，Keytruda 銷售額達(dá)到 79.6 億美元，占公司整體收入的一半以上。

       已獲批適應(yīng)癥：黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、腎癌、膀胱癌、胃癌、食管癌、宮頸癌、頭頸鱗癌、霍奇金淋巴瘤、三陰性乳腺癌等，覆蓋超過 20 種瘤種。

       在研擴(kuò)展：廣泛的聯(lián)合療法（ADC、放療、IO+IO 組合）、新輔助與輔助治療路徑。

       百時美施貴寶的 Opdivo 同樣延續(xù)了 PIP 的邏輯，單季收入 25.6 億美元，適應(yīng)癥橫跨黑色素瘤、肺癌、腎癌、胃癌、食管癌，并與 Yervoy、Opdualag 等組合在多癌種中形成互補(bǔ)。羅氏的 Tecentriq 雖然在 2025 年上半年錄得小幅下滑，但憑借在肺癌、TNBC、肝癌 等適應(yīng)癥中的應(yīng)用，依然體現(xiàn)了 PIP 的特征。

       綜合來看，2025 年第二季度財報表明，PIP 模式已經(jīng)成為全球制藥公司的主流增長邏輯。無論是代謝病、免疫炎癥還是腫瘤，真正的龍頭藥物都在按照PIP的思路被開發(fā)和經(jīng)營。與過去依賴專利保護(hù)延長生命周期不同，當(dāng)下的競爭已經(jīng)轉(zhuǎn)向比拼誰能更快、更系統(tǒng)地把一個機(jī)制的潛力挖掘出來，并讓一個分子覆蓋盡可能多的疾病版圖。

       6. 展望：得PIP者得天下

       從諾華的實(shí)踐到 Humira 和 Keytruda 的歷史軌跡，再到 GLP-1 帶來的代謝病熱潮，以及 Biotech 企業(yè)的積極嘗試，Pipeline-in-a-Product 已經(jīng)不再是孤立的成功故事，而是逐漸演化為制藥行業(yè)的核心模式。它改變了研發(fā)的邏輯：從以疾病為中心轉(zhuǎn)向以機(jī)制為中心；它重塑了商業(yè)模式：從單一重磅炸彈資產(chǎn)轉(zhuǎn)向多適應(yīng)癥收入曲線；它也重構(gòu)了資本市場的估值體系：一個分子可以被視作一整條管線。

       在研發(fā)層面，PIP 模式意味著臨床開發(fā)越來越強(qiáng)調(diào)并行和跨適應(yīng)癥的規(guī)劃，籃式試驗和平臺化設(shè)計將成為常態(tài)。企業(yè)在立項之初就必須回答一個問題：這個分子是否具備跨疾病的可遷移性？在商業(yè)層面，PIP 讓藥物的生命周期得以不斷延長，也形成了強(qiáng)有力的市場壁壘。當(dāng)一個產(chǎn)品已經(jīng)在多個適應(yīng)癥上確立標(biāo)準(zhǔn)治療地位時，后來者很難撼動它的統(tǒng)治力。資本層面，PIP 資產(chǎn)往往成為并購與授權(quán)的焦點(diǎn)，因為它們不僅能帶來短期收入，更能在長期內(nèi)支撐企業(yè)的估值。

       2025 年第二季度的財報數(shù)據(jù)驗證了這一趨勢：無論是 GLP-1 在代謝病的爆發(fā)式增長，還是 Dupixent、Skyrizi、Rinvoq 在免疫領(lǐng)域的接力，抑或 Keytruda 在腫瘤中的持續(xù)擴(kuò)展，幾乎所有增長最快的資產(chǎn)都具備典型的 PIP 特征?？梢哉f，未來的行業(yè)競爭將不再是"誰能開發(fā)出一個新藥"，而是"誰能把一個藥物做成一條管線

       展望未來，PIP 模式的價值還可能進(jìn)一步擴(kuò)大。RNA 藥物、雙特異性抗體、細(xì)胞與基因療法等新興技術(shù)，如果能夠證明機(jī)制的跨病種適用性，同樣有潛力復(fù)制 PIP 的路徑。對于 Biotech 而言，如何在有限資源下平衡聚焦與擴(kuò)展，將是能否成功的關(guān)鍵。而對大型藥企而言，誰能在研發(fā)、臨床與市場的銜接中更高效地執(zhí)行 PIP 戰(zhàn)略，誰就更有機(jī)會在下一個周期中保持領(lǐng)先。

       Ref.

       Grogan, K. Novartis's 'Pipeline-In-A-Product' Assets Pro