去年底，賽諾菲與梯瓦聯(lián)合宣布的一則臨床數(shù)據(jù)震動(dòng)制藥界：其合作開(kāi)發(fā)的TL1A單抗Duvakitug在IIb期試驗(yàn)中，高劑量組47.8%的潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者達(dá)臨床緩解，克羅恩?。–D）內(nèi)鏡反應(yīng)率同樣達(dá)到47.8%。
2025年9月22日，賽諾菲在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)了TL1A抗體Duvakitug的4項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)：
圖1. Duvakitug III期試驗(yàn)觸發(fā)里程碑付款（來(lái)源：Teva官網(wǎng)）
一、TL1A靶點(diǎn)的獨(dú)特價(jià)值與Duvakitug的新穎設(shè)計(jì)
TL1A（腫瘤壞死因子樣配體1A）的獨(dú)特性始于其雙重調(diào)控機(jī)制。作為TNF超家族成員，它通過(guò)結(jié)合死亡受體3（DR3）激活NF-κB通路，釋放IL-6、TNF-α等炎癥因子，同時(shí)又可被誘餌受體DcR3結(jié)合從而調(diào)控免疫穩(wěn)態(tài)。這種“雙向開(kāi)關(guān)”特性使其在炎癥性腸?。↖BD）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病中扮演核心角色。UC患者腸道TL1A水平與疾病活動(dòng)度直接相關(guān)，基因多態(tài)性更是疾病易感的重要標(biāo)志。
圖2. TEV-574（即Duvakitug）的設(shè)計(jì)（來(lái)源：Teva官網(wǎng)）
與傳統(tǒng)靶點(diǎn)不同，TL1A兼具抗炎與抗纖維化潛力。臨床前模型顯示，阻斷TL1A可逆轉(zhuǎn)腸道黏膜損傷，這是TNF-α抑制劑等傳統(tǒng)藥物難以實(shí)現(xiàn)的突破。更關(guān)鍵的是，其信號(hào)通路與TNF-α、IL-23等存在交叉協(xié)同，為聯(lián)合治療提供天然優(yōu)勢(shì)，這也是藥企爭(zhēng)相布局的核心原因。
Duvakitug的新穎性恰是對(duì)這一靶點(diǎn)特性的精準(zhǔn)把握。作為人源化IgG1-λ2單抗，它擁有獨(dú)特結(jié)合表位：在阻斷TL1A與DR3結(jié)合的同時(shí)，不影響其與DcR3的相互作用。這種選擇性設(shè)計(jì)既保證抗炎效力，又保留免疫調(diào)節(jié)窗口，為安全性奠定基礎(chǔ)。IIb期數(shù)據(jù)顯示，其治療相關(guān)不良事件（AE）發(fā)生率與安慰劑持平（均為50%），且在UC和CD患者中報(bào)告的所有AE發(fā)生率均低于5%。
臨床數(shù)據(jù)更印證了其設(shè)計(jì)優(yōu)勢(shì)。RELIEVE UCCD研究結(jié)果顯示，高劑量Duvakitug組中UC患者臨床緩解率經(jīng)安慰劑校正后為27.4%（p=0.003），CD患者內(nèi)鏡反應(yīng)率經(jīng)安慰劑校正后為34.8%（p<0.001）。這一數(shù)據(jù)不僅顯著優(yōu)于同類TL1A單抗，更在CD適應(yīng)癥上實(shí)現(xiàn)了突破。
二、群雄逐鹿TL1A靶點(diǎn)
面對(duì)TL1A的巨大潛力，全球藥企形成了“單抗筑基、雙抗突圍”的研發(fā)格局。默沙東與輝瑞率先搶占單抗賽道，其候選藥物均已進(jìn)入III期，而賽諾菲通過(guò)合作與收購(gòu)雙線布局，構(gòu)建起領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。
表1. MNC現(xiàn)有主要TL1A管線布局（來(lái)源：BioMice百奧動(dòng)物公眾號(hào)）
單抗領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)異常激烈。默沙東的Tulisokibart是目前進(jìn)展最快的選手之一，該藥源自默沙東108億美元收購(gòu)的Prometheus Biosciences。輝瑞/羅氏的PF-06480605同樣表現(xiàn)不俗，在II期試驗(yàn)中顯著改善UC患者癥狀，目前正推進(jìn)III期臨床。但Duvakitug憑借IIb期的優(yōu)異數(shù)據(jù)后來(lái)居上，高劑量組47.8%的緩解率已顯現(xiàn)同類最佳（BIC）潛力。
國(guó)內(nèi)企業(yè)也不甘落后。三生國(guó)健的SSGJ-627于2025年4月獲NMPA臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，成為首個(gè)申報(bào)臨床的國(guó)產(chǎn)抗TL1A單抗，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)空白。洛啟生物則另辟蹊徑，開(kāi)發(fā)口服TL1A納米抗體，嘗試通過(guò)給藥途徑創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)突破，相關(guān)進(jìn)展將在2025年DDW會(huì)議上公布。
雙抗領(lǐng)域的布局則更顯戰(zhàn)略眼光。賽諾菲2025年4月以17.2億美元從Earendil Labs拿下兩款雙抗：α4β7/TL1A雙抗HXN-1002與TL1A/IL-23雙抗HXN-1003。前者瞄準(zhǔn)腸道歸巢通路與炎癥通路的協(xié)同抑制，后者則針對(duì)TL1A與IL-23的交叉信號(hào)，均精準(zhǔn)契合IBD的發(fā)病機(jī)制。
這些研發(fā)策略背后是清晰的臨床需求導(dǎo)向。現(xiàn)有IBD藥物中，約很大一部分患者對(duì)TNF-α抑制劑無(wú)應(yīng)答，TL1A單抗為這部分患者提供了新選擇。而雙抗的開(kāi)發(fā)則旨在解決單靶點(diǎn)藥物應(yīng)答率有限的問(wèn)題，α4β7/TL1A雙抗可同時(shí)阻斷淋巴細(xì)胞遷移與炎癥激活，理論上療效優(yōu)于單靶點(diǎn)藥物。
結(jié)語(yǔ)
Duvakitug憑借獨(dú)特的分子設(shè)計(jì)與亮眼的臨床數(shù)據(jù)，已成為該領(lǐng)域的標(biāo)桿性藥物，其即將啟動(dòng)的多項(xiàng)III期試驗(yàn)將為靶點(diǎn)價(jià)值提供更堅(jiān)實(shí)的證據(jù)。
從行業(yè)格局看，賽諾菲通過(guò)“單抗+雙抗”的組合拳構(gòu)建起競(jìng)爭(zhēng)壁壘，默沙東、輝瑞則憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)緊追不舍，國(guó)內(nèi)企業(yè)亦在加速追趕。研發(fā)競(jìng)賽的最終受益者將是患者，隨著TL1A靶向藥物的上市，那些對(duì)傳統(tǒng)治療無(wú)效的IBD患者將獲得新的生機(jī)。
更深遠(yuǎn)的意義在于，TL1A的成功探索為自免靶點(diǎn)研發(fā)提供了新范式：基于靶點(diǎn)雙重特性的精準(zhǔn)設(shè)計(jì)，結(jié)合多通路協(xié)同的聯(lián)合策略。這一思路或?qū)⑼苿?dòng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病等更多疾病的治療突破，而Duvakitug的故事，只是TL1A靶點(diǎn)傳奇的開(kāi)篇。
參考來(lái)源：
1. Duvakitug (Anti-TL1A) Phase 2 Top Line Results Investors Call, Teva, December 17, 2024
2. Duvakitug (Anti-TL1A) Phase 2 – Investors Call to Discuss New Data Presented at ECCO, Teva, February 24, 2025
3. 國(guó)產(chǎn)首個(gè)！三生國(guó)健抗TL1A單抗SSGJ-627臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲批, 三生國(guó)健, 2025-04-03
4. 洛啟生物將攜口服TL1A納米抗體及長(zhǎng)效TL1A雙特異性抗體出席DDW 2025會(huì)議, 洛啟生物, 2025-04-28
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