吉非替尼（Gefitinib），是一種EGFR絡(luò)氨酸激酶抑制劑，最早由制藥巨頭阿斯利康開(kāi)發(fā)，長(zhǎng)期以來(lái)被用作肺癌治療的一線藥物，適用于既往接受過(guò)化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。近日，齊魯制藥在25家申報(bào)吉非替尼的國(guó)內(nèi)藥企中脫穎而出，通過(guò)了CFDA批準(zhǔn)，取得了吉非替尼的國(guó)內(nèi)"首仿"上市資格。能拿到"首仿"上市資格，齊魯制藥關(guān)于吉非替尼嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶＠季之?dāng)然功不可沒(méi)，下面筆者和大家來(lái)看一看。
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專利名稱 |
申請(qǐng)?zhí)?/strong> |
申請(qǐng)日期 |
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吉非替尼乙二醇溶劑合物及其制備方法和用途 |
201510079820.9 |
2015-02-14 |
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吉非替尼中間體及其制備方法 |
201110301911.4 |
2011-10-09 |
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一種高純度吉非替尼的制備方法 |
201110300350.6 |
2011-09-28 |
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一種4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯的制備方法 |
201110398624.X |
2011-12-05 |
表一 齊魯制藥關(guān)于吉非替尼的四項(xiàng)授權(quán)專利
早在2010年，齊魯制藥就對(duì)吉非替尼的仿制進(jìn)行了立項(xiàng)。作為小分子藥物的仿制，首先當(dāng)然是要開(kāi)發(fā)出適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝。如表一所示，齊魯制藥在2011年一年間申請(qǐng)了三項(xiàng)關(guān)于吉非替尼制備工藝的專利。在齊魯制藥的專利中還曾分析了三種已經(jīng)報(bào)道的三種吉非替尼經(jīng)典合成工藝，我們先來(lái)看一看。
圖一 英國(guó)曾尼卡公司吉非替尼制備工藝
圖一所示是英國(guó)曾尼卡公司報(bào)道的吉非替尼制備工藝。該工藝以6,7-二甲氧基喹唑啉-4（3H）-酮為起始原料，選擇性脫去6位羥基上的甲基后，乙酰化保護(hù)該羥基；然后經(jīng)鹵代反應(yīng)得到氯代物后與芳胺反應(yīng)得到中間體Ⅲ，水解脫去乙?；Ｗo(hù)后與N-(3-氯丙基)嗎啉反應(yīng)即可得到目標(biāo)產(chǎn)物吉非替尼。該路線雖然可以以易得的起始原料得到吉非替尼，但在工藝放大中存在一定問(wèn)題，尤其是最后一步（由化合物Ⅱ得到化合物Ⅰ）反應(yīng)，在小量反應(yīng)的時(shí)候產(chǎn)率就僅為50%，當(dāng)反應(yīng)擴(kuò)大至公斤級(jí)后，該反應(yīng)需要進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)30h，而且會(huì)隨著反應(yīng)的放大雜質(zhì)增多。
圖二 專利CN1733738A制備工藝
此外，專利CN1733738A曾報(bào)道過(guò)圖二所示吉非替尼工藝路線。研究人員指出，該工藝的主要缺陷是存在二羥基中間體，該中間體的氯代反應(yīng)選擇性差，二氯代雜質(zhì)較多。因此，此工藝并不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
圖三 專利CN101570516A報(bào)道工藝路線
另有專利CN101570516A報(bào)道過(guò)圖三所示吉非替尼合成工藝路線。該工藝以4-甲氧基-2-硝基苯甲酸為原料，經(jīng)硝基還原、硝基化、環(huán)合得到7-甲氧基-6-硝基喹唑啉酮-4（3H）-酮，然后經(jīng)硝基還原、將氨基轉(zhuǎn)化為酚羥基、酚羥基成醚、氯代、芳胺取代便可得到目標(biāo)產(chǎn)物吉非替尼。但研究人員指出，該工藝中成醚反應(yīng)的選擇性較差，會(huì)產(chǎn)生較多的雜質(zhì)，很難滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需要。
鑒于已報(bào)到的吉非替尼合成工藝存在的問(wèn)題，齊魯制藥主要以英國(guó)曾尼卡公司報(bào)道的吉非替尼制備工藝為基礎(chǔ)對(duì)吉非替尼的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)。在專利201110300350.6中，齊魯制藥針對(duì)英國(guó)曾尼卡公司報(bào)道的吉非替尼制備工藝中存在問(wèn)題較多的由化合物Ⅱ得到化合物Ⅰ的關(guān)鍵一步進(jìn)行了條件優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)當(dāng)碳酸鉀力度d（0.5）≤50μm、80℃、無(wú)水硫酸鈉或硫酸鎂為0.2當(dāng)量的時(shí)候可以使產(chǎn)率達(dá)到91.5%，而且產(chǎn)物經(jīng)純化，純度可達(dá)99.9%。此外，齊魯制藥的201110398624.X及201110301911.4分別對(duì)中間體4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯及4-（3-氯-4-服苯胺）-7-甲氧基喹唑啉-6-醇進(jìn)行了合成優(yōu)化，得到了一條適用于工業(yè)化生產(chǎn)的吉非替尼制備工藝。
成功申請(qǐng)吉非替尼合成工藝專利后，齊魯制藥在2015年又對(duì)吉非替尼乙二醇溶劑合物制備方法及使用該乙二醇合物制備吉非替尼Form 1晶型的方法進(jìn)行了專利保護(hù)。齊魯制藥的研究人員指出，該方法的主要優(yōu)點(diǎn)在于：易于規(guī)?；苽洹⒉僮骱?jiǎn)單、穩(wěn)定性好、出度高且可以用于高純度吉非替尼Form 1晶型的制備。
吉非替尼原藥在2005年正式在我國(guó)上市，作為一線用藥為我國(guó)肺癌患者的病情控制做出了巨大的貢獻(xiàn)，但高昂的價(jià)格給我國(guó)的肺癌患者帶來(lái)了較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本次吉非替尼仿制藥在我國(guó)成功上市，勢(shì)必會(huì)大大降低吉非替尼的藥價(jià)，對(duì)患者不愧為一件大好事。
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(zhǎng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評(píng)估。
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