馬西替坦(macitentan)是一種內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERA），早在2013年就通過了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)，用于肺動(dòng)脈高壓癥的治療。在過去的治療中，馬西替坦顯示了比其他肺動(dòng)脈高壓藥物（包括波生坦（bosentan）、安貝生坦（ambrisentan）和西他生坦（sitaxsentan））更高的療效和更低的副作用。而且，馬西替坦的固體狀態(tài)非常穩(wěn)定，不易吸潮及對光不敏感，也就是說馬西替坦相對易于儲(chǔ)存。這些特性使得馬西替坦備受醫(yī)藥市場青睞，2016年，該藥物的銷售額高達(dá)8.5億美元。因此，研究人員一直在嘗試對馬西替坦(macitentan)進(jìn)行改進(jìn)，以滿足不斷增長的市場需求。
圖一 馬西替坦(macitentan)結(jié)構(gòu)式
2012年，Bolli曾報(bào)道過對馬西替坦的合成工藝，該工藝如圖二所示。該工藝使用化合物1為原料，首先與磺酰胺化合物2在DMSO中縮合得到中間體3，而后與乙烯醇在叔丁醇鉀作用下縮合得到中間體4，最后，在NaH強(qiáng)堿作用下與5-溴-2-氯吡啶縮合即可合成馬西替坦(macitentan)。
圖二 Bolli對馬西替坦(macitentan)合成工藝
但研究人員指出，Bolli報(bào)道的工藝由于需要使用大量的DMSO做溶劑以及使用危險(xiǎn)性的NaH做堿，使得該工藝不適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，而且，需要使用高達(dá)40個(gè)當(dāng)量的乙烯醇是該工藝存在的另一個(gè)缺點(diǎn)。
2015年，Abele又報(bào)道了對馬西替坦合成工藝的改進(jìn)，但仍然沒有避免使用DMSO做溶劑。因此，伊朗Hasti Aria Shimi 公司對馬西替坦合成工藝進(jìn)行了新的改進(jìn)，以便可以使用更溫和的反應(yīng)條件、更高的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物，并避免**溶劑的使用。
圖三 馬西替坦合成新工藝
馬西替坦合成新工藝如圖三所示，對于化合物1與化合物2的縮合步驟，研究人員通過對溶劑及堿的篩選發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用乙腈做溶劑，碳酸鉀做堿，在50℃下即可以85%的高產(chǎn)率得到中間體3。而在關(guān)鍵中間體6的合成中，研究員人員通過使用乙二醇代替乙烯醇，經(jīng)過條件篩選發(fā)現(xiàn)，以THF做溶劑，碳酸鉀做堿，在45℃條件下，只需使用1.5當(dāng)量的乙二醇即可以98%的產(chǎn)率得到中間體6，大大減少了原料的損失。
圖四 化合物3與中間體6縮合條件篩選
最后，研究人員對化合物3與中間體6縮合條件進(jìn)行了系統(tǒng)篩選，結(jié)果如圖四所示，研究人員發(fā)現(xiàn)，在45℃下，THF做溶劑，碳酸鉀做堿即可以75%以上的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。
肺動(dòng)脈高壓癥是一種血流動(dòng)力學(xué)疾病，可導(dǎo)致右心衰竭。該疾病在18-30歲等青壯年人群中最為多發(fā)，對于性別，女性相對男性高發(fā)。能夠有效治療肺動(dòng)脈高壓，一直是許多藥物工作者的夢想。
總得來說，研究人員通過開發(fā)，找到了一條新型、經(jīng)濟(jì)且適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的馬西替坦合成工藝路線，新的工藝路線總收率達(dá)70%，且避免了昂貴試劑、**溶劑的使用，通過使用乙二醇代替乙烯醇，大大降低了反應(yīng)原料的浪費(fèi)（當(dāng)量從40倍降低到1.5倍！）。新的工藝，為馬西替坦的市場工藝提供了強(qiáng)有力的保障。
參考文獻(xiàn)：Nami M, Sovari S N, Haghighatnia Y, et al.Organic Preparations and Procedures International, 2017, 49(3): 258-264.
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