特發(fā)性肺纖維化是一種嚴(yán)重的肺部疾病，該疾病的主要特征是肺部成纖維細(xì)胞增殖、大量細(xì)胞外基質(zhì)聚集并伴炎癥損傷以及肺組織結(jié)構(gòu)破壞。由于該疾病的進(jìn)展具有不可預(yù)測性，治療難度非常大，患有該疾病的患者一般僅有2-3年的生存期，5年生存率不到三成。溶血磷脂酸受體（LPA）被認(rèn)為是纖維性病變的一個(gè)有效治療靶點(diǎn)，長期以來，許多研究人員一直希望以該靶點(diǎn)開發(fā)特發(fā)性肺纖維化藥物。BMS-986020就是百時(shí)美施貴寶公司開發(fā)的一個(gè)LPA的拮抗劑，目前已經(jīng)作為肺纖維化治療藥物進(jìn)入臨床研究。為滿足BMS-986020不斷增多的臨床研究及未來市場需求，百時(shí)美施貴寶的研究人員一直在優(yōu)化BMS-986020的生產(chǎn)工藝。
圖一 BMS-986020早期合成工藝
BMS-986020的早期合成工藝如圖一所示，該工藝使用市面上可購買的芳基溴化合物2及5為初始原料。首先，原料5與疊氮磷酸二苯酯、R-苯乙醇發(fā)生庫爾提斯（Curtius）反應(yīng)得到氨基甲酸酯化合物6。乙酯化合物3可以由化合物2經(jīng)過Fischer酯化反應(yīng)高產(chǎn)率得到，進(jìn)一步通過Miyaura硼化反應(yīng)即可得到硼酸酯化合物4。隨后，硼酸酯化合物4與溴代化合物6發(fā)生Suzuki反應(yīng)即可得到中間體7，最后，中間體7在氫氧化鈉堿性條件下水解即可得到目標(biāo)產(chǎn)物BMS-986020。
圖二 水解副產(chǎn)物
研究人員指出，早期工藝存在的問題就是在水解一步會(huì)產(chǎn)生酯交換及脫去甲酸乙酯的副產(chǎn)物8及9。為了限制這些副產(chǎn)物的產(chǎn)生，需要在原料7未完全水解轉(zhuǎn)化前即停止反應(yīng)，造成了原料損失及增高了純化的難度。
圖三 BMS-986020二代合成工藝
BMS-986020的二代合成工藝如圖三所示，在此工藝中，研究人員使用芳基溴代物2位原料，以鋰鹵交換后的與硼酸酯的反應(yīng)替代了Miyaura硼化反應(yīng)，得到硼酸中間體10后進(jìn)一步酯化得到中間體11，然后發(fā)生Suzuki反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體7，水解后得到目標(biāo)產(chǎn)物BMS-986020。該工藝雖然在一定程度上提高了BMS-986020的總產(chǎn)率，但依舊沒有避開中間體7水解會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物的關(guān)鍵問題。為此，百時(shí)美施貴寶的研究人員進(jìn)一步開發(fā)了BMS-986020的三代合成工藝。
圖四 BMS-986020三代合成工藝
BMS-986020的三代合成工藝如圖四所示，該工藝讓化合物2形成硼酸化合物10后未經(jīng)酯化就直接與中間體6發(fā)生Suzuki耦合反應(yīng)，令人興奮的是，經(jīng)過條件篩選，該步反應(yīng)的收率可達(dá)95%。這成功避開了水解反應(yīng)產(chǎn)生副產(chǎn)物的問題。
BMS-986020三代合成工藝也是百時(shí)美施貴寶最新開發(fā)的BMS-986020合成工藝，該工藝可以以高手率獲得目標(biāo)產(chǎn)物。百時(shí)美施貴寶方面使用該工藝成功實(shí)現(xiàn)了BMS-986020的多公斤級生產(chǎn)。給BMS-986020不斷增多的臨床研究及未來市場需求提供了有效保障。
主要參考：《Development of a Concise Multikilogram Synthesis of LPA-1 Antagonist BMS-986020 via a Tandem Borylation-Suzuki Procedure》
作者簡介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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