他汀類(lèi)藥物作為主流降脂藥，可以顯著降低血液膽固醇水平，從而降低心血管疾病和缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。在 "歐洲血脂異常管理指南"，美國(guó)的全國(guó)膽固醇教育計(jì)劃和"中國(guó)成年人血脂異常防治指南"中，他汀類(lèi)藥物均被作為降脂治療的首選藥物。統(tǒng)計(jì)顯示，我國(guó)他汀類(lèi)藥物高占調(diào)節(jié)血脂藥物處方量的八成。此外，他汀類(lèi)藥物還具有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡等多種功效，因而被用于糖尿病、腫瘤等多種疾病的治療。由于他汀類(lèi)藥物使用量非常大，其不良反應(yīng)、現(xiàn)存主要缺陷等問(wèn)題常被提及，醫(yī)藥研究人員也針對(duì)這些問(wèn)題進(jìn)行了大量研究，讓我們一起來(lái)看一看。
一． 常用他汀類(lèi)藥物概述
目前，在市的常用他汀類(lèi)藥物如表一所示，包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿(托)伐他汀、瑞舒伐他汀以及匹伐他汀。
表1 常用他汀類(lèi)藥物
在這些他汀類(lèi)藥物中，阿(托)伐他?。↙ipitor，立普妥）在全球處方量最多。該藥物最初由華納-蘭伯特公司(Warner-Lambert)開(kāi)發(fā)，2016年，輝瑞以高達(dá)1100億美元的價(jià)格收購(gòu)華納-蘭伯特公司，阿(托)伐他汀隨之被納入輝瑞公司旗下。阿(托)伐他汀自1997年上市以來(lái)，年銷(xiāo)售額不斷攀升，早在2004年就突破了100億美元大關(guān)，是全球最暢銷(xiāo)藥物之一。
其次，值得一提的是日本鹽野義制藥公司旗下的瑞舒伐他汀（Rosuvastatin），因?yàn)樵撍幬锸悄壳肮J(rèn)的上市降血脂藥物中降脂作用最強(qiáng)、調(diào)脂功效最全面的他汀類(lèi)藥物。1998年，日本鹽野義制藥公司將該藥物亞洲國(guó)家以外的開(kāi)發(fā)、上市及銷(xiāo)售權(quán)轉(zhuǎn)讓給了阿斯利康。FDA批準(zhǔn)上市的時(shí)間是2003年8月，由于該藥物的優(yōu)勢(shì)明顯，迄今已經(jīng)在全球近百個(gè)國(guó)家獲批上市。
二． 限制他汀類(lèi)藥物的因素及不良反應(yīng)概述
從機(jī)制上講，他汀類(lèi)藥物主要通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶，減少內(nèi)源性膽固醇的合成，代償性增加了肝 臟低密度脂蛋白受體的表達(dá)，使得肝 臟對(duì)脂蛋白的清除能力增強(qiáng)，從而達(dá)到降脂的作用。但與此同時(shí)，長(zhǎng)期服用他汀類(lèi)藥物也伴隨著很多副作用，已經(jīng)報(bào)道的主要副作用包括：肝**、他汀類(lèi)藥物相關(guān)性肌病、血糖水平升高、神經(jīng)**等。
這些副作用在一定程度上限制了他汀類(lèi)藥物的使用。例如，拜耳制藥開(kāi)發(fā)的西伐他?。╟erivastatin）曾與1997年上市，但因在臨床使用中發(fā)現(xiàn)存在致命性嚴(yán)重肌**，拜耳制藥不得不在2001年將該藥物撤市。
除了不良反應(yīng)/副作用，限制他汀類(lèi)藥物使用的還包括他汀類(lèi)藥物本身存在的一些缺陷，比如水溶性差、口服生物利用度不高等問(wèn)題。這些缺陷在一定長(zhǎng)度上讓使用者不得不加大服用劑量來(lái)保證較好的療效，但伴隨大劑量而來(lái)的往往是副作用增加。
三． 他汀類(lèi)藥物改進(jìn)主流方向--納米他汀類(lèi)藥物
面對(duì)他汀類(lèi)藥物存在的問(wèn)題，許多研究人員投入了大量精力來(lái)解決。近年來(lái)，納米藥物技術(shù)得到了很大的發(fā)展，成為了解決他汀類(lèi)藥物現(xiàn)存問(wèn)題的新希望。
圖1 納米技術(shù)在他汀類(lèi)藥改良中的應(yīng)用
如上圖所示，已有報(bào)道的他汀類(lèi)藥物的納米解決方案很多，包括：納米晶體（nanocrystals）、高分子納米粒（polymeric nanoparticles (NPs)）、固體脂質(zhì)納米粒（SLN）、脂質(zhì)納米膠囊（Lipid Nanocapsule）、納米脂質(zhì)體（Nanoliposome）等。
現(xiàn)有的研究顯示，納米技術(shù)對(duì)改進(jìn)他汀類(lèi)藥物水溶性、生物利用度、體內(nèi)代謝等有很大潛力，是一類(lèi)切實(shí)可行的方法。隨著水溶性、生物利用度等性質(zhì)的改善，患者服用劑量也可隨之減少，副作用也可隨之減少。此外，納米技術(shù)也可以從控制藥物在體內(nèi)釋放速度等方面來(lái)達(dá)到增效、降毒的效果。
四． 展望
他汀類(lèi)藥物作為應(yīng)用最廣泛的一類(lèi)藥物，其相關(guān)市場(chǎng)及未來(lái)開(kāi)發(fā)方向一直備受關(guān)注。隨著制藥技術(shù)的不斷提高，研究人員已經(jīng)開(kāi)始使用納米技術(shù)等前沿技術(shù)來(lái)改良他汀類(lèi)藥物，以彌補(bǔ)他汀類(lèi)藥物現(xiàn)有的缺陷。從研究情況來(lái)看，納米類(lèi)他汀藥物是非常有前景的藥物開(kāi)發(fā)方向，對(duì)他汀類(lèi)藥物改良實(shí)際可行，期待相關(guān)藥物早日上市。
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(zhǎng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評(píng)估。
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