肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高很高的腫瘤疾病，嚴重危害著人類健康。在肺癌中，非小細胞肺癌最為常見，約占所有肺癌的85%。近年來，基因檢測技術的發(fā)展為腫瘤分子生物學的發(fā)展提供了條件，基因突變、表達異常等分子機制已被證實與非小細胞肺癌的發(fā)生和耐藥密切相關。當下，基于基因檢測的個性化靶向治療在臨床上取得了較大的成功，非小細胞肺正在向個性化靶向治療的精準治療時代邁進。
談及ALK基因，其對肺癌來說屬于"他山之石"，最初是在20余年前以ALK融合基因的形式在間變性大細胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)。2007年，日本科學家Soda在肺腺癌患者腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)ALK基因與EML4融合，并揭示其具有致癌性，從此開啟了ALK融合基因的精準醫(yī)療之路！目前統(tǒng)計顯示，非小細胞肺癌患者中約有3%-5%為ALK基因重排陽性。
一．一代ALK抑制劑問世
2011年，F(xiàn)DA批準了首個ALK基因重排陽性的非小細胞肺癌藥物--克唑替尼（Crizotinib）。I期臨床研究顯示，對于ALK基因重排陽性的非小細胞肺癌患者，克唑替尼（Crizotinib）的客觀緩解率（ORR）達60.8%，無進展生存期（PFS）為9.7月，持續(xù)反應時間達49.1周，同時證實這些獲益與患者的年齡、性別、身體狀態(tài)以及既往治療方式無關。隨后的臨床實驗進一步證明了克唑替尼（Crizotinib）的安全性和耐受性。因此， FDA推薦克唑替尼（Crizotinib）為晚期ALK陽性非小細胞肺癌患者的一線治療，以及既往未接受過克唑替尼（Crizotinib）治療的患者的二線治療。
圖一 克唑替尼（Crizotinib）結構式
但是，受ALK擴增、ALK信號通路的旁路激活等因素的影響，多數(shù)非小細胞肺癌患者在使用克唑替尼（Crizotinib）1到2年內(nèi)就會產(chǎn)生耐藥，從而導致復發(fā)和轉(zhuǎn)移。因此，研究人員不得不開發(fā)二代ALK抑制劑。
二．二代ALK抑制劑--有效克服克唑替尼（Crizotinib）耐藥
色瑞替尼（Ceritinib）是一款二代ALK抑制劑，臨床顯示其具有比克唑替尼（Crizotinib）更高的腫瘤療效。對于未接受過ALK抑制劑治療的患者，色瑞替尼（Ceritinib）客觀緩解率（ORR）為72.3%，無進展生存期（PFS）為18.4月；對于以往接受過ALK抑制劑治療的患者，色瑞替尼（Ceritinib）客觀緩解率（ORR）為56.4%，無進展生存期（PFS）為6.9月。在治療接受過克唑替尼（Crizotinib）的患者中，色瑞替尼（Ceritinib）中位無進展生存期（PFS）為7.8個月，克唑替尼（Crizotinib）和色瑞替尼（Ceritinib）序貫治療的中位總無進展生存期（PFS）和中位總生存期（ OS ）分別為17.4個月和49.4個月，也就是說克唑替尼（Crizotinib）耐藥并不影響患者對色瑞替尼（Ceritinib）的治療反應。
圖二 色瑞替尼（Ceritinib）結構式
就不良反應來說，色瑞替尼（Ceritinib）的1-2級不良反應包括腹瀉、惡心和嘔吐，3-4 級不良反應包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶( ALT) 、γ 谷氨酰轉(zhuǎn)移酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶( AST) 水平升高。部分患者在使用中需要調(diào)整劑量或延遲使用，但僅有少數(shù)患者因色瑞替尼（Ceritinib）不良反應而停藥或死亡。
艾樂替尼（Alectinib）由羅氏制藥公司開發(fā)，2015年經(jīng)FDA批準上市，是第三個FDA批準的用于治療ALK陽性的非小細胞肺癌藥物。相對于色瑞替尼（Ceritinib），其優(yōu)勢不只在于對克唑替尼（Crizotinib）治療后進展或耐藥的ALK陽性肺癌晚期患者，還可以讓腦轉(zhuǎn)移患者的腦瘤縮小。目前，艾樂替尼（Alectinib）已被FDA批準用于使用克唑替尼（Crizotinib）進展或耐藥或不耐受的患者一線、二線治療。
圖三 艾樂替尼（Alectinib）結構式
2017年，美國FDA批準了阿瑞雅德公司研發(fā)的新型口服ALK抑制劑--布格替尼（Brigatinib）上市。研究證實，布格替尼（Brigatinib）可以選擇性抑制 ALK、ROS1和其他超過250種激酶，體外實驗顯示布格替尼（Brigatinib）效力在比克唑替尼（Crizotinib）高12倍，并且能夠克服克唑替尼（Crizotinib）耐藥。在一項納入了137名患者（79名患有ALK重排的NSCLC）的單臂、開放、多中心1 /2期臨床試驗中，ALK陽性非小細胞肺癌患者的客觀緩解率（ORR）和中位無進展生存期（PFS）分別為74%和13.4個月；對于曾接受過克唑替尼（Crizotinib）治療的ALK重排患者，布格替尼（Brigatinib）組的客觀緩解率（ORR）和中位無進展生存期（PFS）分別為44%和13.2個月；79名在基線評估時有可測量的腦轉(zhuǎn)移病灶的患者顱內(nèi)反應率和顱內(nèi)無進展生存期（PFS）中位數(shù)分別為87%和15.6個月。這些臨床數(shù)據(jù)顯示，布格替尼（Brigatinib）對之前曾接受或未接受克唑替尼（Crizotinib）治療、疾病發(fā)生進展、耐藥以及腦轉(zhuǎn)移患者均有效。
圖四 布格替尼（Brigatinib）結構式
三．三代ALK抑制劑--中樞作用活性高
2018年11月，F(xiàn)DA批準了輝瑞公司旗下全球首個三代ALK抑制劑--勞拉替尼（Lorlatinib），用于治療既往使用過一代、二代ALK抑制劑出現(xiàn)耐藥的患者。臨床實驗顯示，Lorlatinib在曾接受過其他ALK抑制劑治療的ALK陽性非小細胞肺癌患者中具有優(yōu)秀的安全性和有效性，且具有明顯的中樞活性。一項基于334名、非隨機、多中心臨床實驗顯示：勞拉替尼（Lorlatinib）的客觀緩解率（ORR）為48%{完全緩解率（CR）為4%，部分緩解率（PR）為44%}；89例患者的顱內(nèi)反應評估顯示，客觀緩解率（ORR）為60%{顱內(nèi)完全緩解率（CR）為21%，部分緩解率（PR）為38%}。
圖五 勞拉替尼（Lorlatinib）結構式
勞拉替尼（Lorlatinib）作為首個上市的三代ALK抑制劑，在治療非小細胞肺癌上主要優(yōu)勢在于安全、可過血腦屏障且中樞作用活性高。目前已知勞拉替尼（Lorlatinib）的主要不良反應有：水腫、周圍神經(jīng)病變、呼吸困難、疲勞、關節(jié)痛、認知障礙、情緒影響和腹瀉等。
四．未來可期
在最近召開的IASLC世界肺癌大會上，貝達藥業(yè)與美國Xcovery公司的新型ALK抑制劑--恩沙替尼（Ensartinib）的III期eXalt3試驗結果揭曉，數(shù)據(jù)顯示一線使用恩沙替尼（Ensartinib）優(yōu)于克唑替尼（Crizotinib）。與此同時，全球還有諸多藥企和醫(yī)藥工作者在致力于新型ALK抑制劑的開發(fā)，可以肯定未來還會涌現(xiàn)出越來越多的優(yōu)秀ALK抑制劑。ALK抑制劑做為肺癌精準治療的重要組成部分，十余年來已經(jīng)為肺癌的治療做出了重大貢獻，在肺癌發(fā)病率持續(xù)上升的當下，ALK勢必還要有更大的做為，造福廣大肺癌患者。
參考資料：
1. https://journals.lww.com/oncology-times/Fulltext/2020/10200/Ensartinib_as_Treatment_for_ALK_Rearranged_NSCLC.1.aspx?context=FeaturedArticles&collectionId=2；
2. Lorbrena® (lorlatinib) significantly improves progression-free survival in first-line ALK-positive lung cancer. 2020；
3. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previous- ly given chemotherapy and Crizotinib ( ASCEND-5 ) : a randomised， controlle-d，open-label，phase 3 trial，2017；
4. Activity and safety of Brigatinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and other malignancies: a single-arm，open-label，phase 1 /2 trial，2016；
5. FDA approves lorlatinib for second- or third-line treatment of ALK-positive metastatic NSCLC. 2018.
作者簡介：云天，藥物化學博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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