肝癌全球發(fā)病率位居癌癥發(fā)病率第七位，死亡率位居第二位，5年生存率僅為18%，是全球性重大公共衛(wèi)生問題。肝細(xì)胞癌占肝癌發(fā)病率的90%，且表現(xiàn)為高耐藥性。多靶點(diǎn)激酶抑制劑（TKI）索拉非尼是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)肝細(xì)胞癌靶向藥物，該藥物雖然可以使患者中位生存期延長(zhǎng)2-3個(gè)月，但越來越多的研究顯示，真正獲益的肝癌患者僅為少部分。由于耐藥性的出現(xiàn)，多數(shù)患者會(huì)在6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)索拉非尼難治。因此，耐藥機(jī)制的揭示和新療法的需求迫在眉睫。
圖一 小檗胺與索拉非尼聯(lián)用
目前，對(duì)抗索拉非尼耐藥的方式主要有兩種：一是選擇其他藥物做為二線治療，例如瑞格非尼（regorafenib）就是在索拉非尼使用出現(xiàn)耐藥后用于肝細(xì)胞癌的二線治療藥物；二是通過其他藥物與索拉非尼聯(lián)用來增強(qiáng)索拉非尼的療效，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，天然藥物小檗胺與索拉非尼聯(lián)用，可增強(qiáng)索拉非尼對(duì)腫瘤生長(zhǎng)抑制和促凋亡的作用。
圖二 細(xì)胞抑制實(shí)驗(yàn)
如圖二所示，小檗胺與索拉非尼聯(lián)用可顯著增強(qiáng)索拉非尼對(duì)肝癌細(xì)胞（PRF-PLC-5, HCC-Lm3）的抑制作用，其中，對(duì)PRF-PLC-5，索拉非尼（SORA）單用IC50為14.52μM，而索拉非尼與小檗胺聯(lián)用（SORA+BBM）IC50為7.537μM；對(duì)于肝癌細(xì)胞HCC-Lm3，索拉非尼（SORA）單用IC50為21.29μM，而索拉非尼與小檗胺聯(lián)用（SORA+BBM）IC50為8.442μM。但對(duì)正常肝細(xì)胞（HL-7702）的**作用，聯(lián)用與索拉非尼單用**相當(dāng)，顯示出了聯(lián)用同樣具備較好的安全性。
圖三 細(xì)胞周期作用相關(guān)實(shí)驗(yàn)
進(jìn)一步的細(xì)胞周期作用相關(guān)實(shí)驗(yàn)顯示，小檗胺可通過Cyclin D1、Cdk4、Cdk6等蛋白調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，讓癌癥細(xì)胞更多地處于G0/G1期。
圖四 細(xì)胞凋亡相關(guān)實(shí)驗(yàn)
細(xì)胞凋亡相關(guān)實(shí)驗(yàn)顯示（圖四），小檗胺具有顯著的促凋亡活性。
圖五 通路相關(guān)實(shí)驗(yàn)
作為致癌性酪氨酸激酶受體(RTKs)的下游分子，STAT3在多種實(shí)體腫瘤中高表達(dá)，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著非常重要作用。且有諸多研究表明，STAT3信號(hào)的激活與多種靶向治療耐藥性的出現(xiàn)密切相關(guān)，如 EGFR抑制劑erlotinib和血管生成抑制劑索拉非尼。有研究顯示，小檗胺可以通過抑制STAT3信號(hào)傳導(dǎo)來提升胰 腺癌細(xì)胞對(duì)吉非替尼的敏感性。基于此，研究人員進(jìn)一步探索了小檗胺是否可以通過作用于STAT3，來提高索拉非尼對(duì)癌細(xì)胞的敏感性。
如圖五所示，研究人員通過免疫印跡實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證小檗胺對(duì)肝癌細(xì)胞中STAT3的抑制活性。結(jié)果顯示，小檗胺可以劑量依賴性地抑制IL-6介導(dǎo)的STAT3酪氨酸705位磷酸化，且可以減少STAT3核轉(zhuǎn)移。同時(shí)，小檗胺也可有效下調(diào)肝癌細(xì)胞中STAT3酪氨酸705位的基礎(chǔ)磷酸化。進(jìn)一步的研究證實(shí)，小檗胺可以通過STAT3的靶向作用，增強(qiáng)索拉非尼對(duì)肝癌細(xì)胞的敏感性。
由此可見，小檗胺與索拉非尼聯(lián)用有著非常廣闊的應(yīng)用前景。小檗胺可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、以及STAT3靶向作用，增強(qiáng)索拉非尼對(duì)肝癌細(xì)胞的敏感性，這對(duì)解決索拉非尼耐藥問題至關(guān)重要。
*文中圖片出自參考文獻(xiàn)1
參考文獻(xiàn)：
1. Berbamine (BBM), a Natural STAT3 Inhibitor, Synergistically Enhances the Antigrowth and Proapoptotic Effects of Sorafenib on Hepatocellular Carcinoma Cells，2020；
2. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries；
3. Phloretin attenuates STAT-3 activity and overcomes sorafenib resistance targeting SHP-1-mediated inhibition of STAT3 and Akt/VEGFR2 pathway in hepatocellular carcinoma. 2019.
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