STAT3是信號傳導和轉錄激活因子（STAT）家族的主要成員，研究證實其對細胞生長的周期、免疫反應具有調(diào)控作用，且在多數(shù)腫瘤中高表達，并與預后密切相關。因此，許多藥物開發(fā)人員一直在針對STAT3開發(fā)靶向藥物，目前已經(jīng)有多款藥物進入臨床并取得了良好反響，處于臨床前開發(fā)中的STAT3抑制劑則更多。由此，靶向STAT3的藥物研發(fā)也被認為是下一個腫瘤藥物的“風口”，備受關注。
一．關于STAT3
從結構來看，STAT3蛋白由770個氨基酸組成，具有TAD、DBD、LD、SH2、NTD、CCD六個結構域。這六個結構域在機能調(diào)控上行使著各自的功能，其中TAD內(nèi)氨基酸殘基Y705和S727是磷酸化位點，該磷酸化是STAT3激活的主要途徑；DBD用來與特定的DNA序列結合；LD可以連接DBD與SH2結構域；SH2影響STAT3二聚化的形成；NTD影響STAT3二聚體入核與DNA結合；CCD則主要負責招募STAT3與受體結合。這六個結構域中，SH2包含pY、疏水性的pY+1以及pY-X三個結合口袋（圖一），是目前藥物開發(fā)的重點靶向域。
圖一 STAT3結構
對于STAT3調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，其主要機制包括：a.促進腫瘤干性并促進腫瘤干細胞增殖；b.抗凋，上調(diào)Bcl-xL、Mcl-1、Bcl-2等蛋白；c.促進腫瘤轉移，誘導基質(zhì)金屬蛋白酶（如MMP-1、MMP-2、MMP-9）的表達；d.促免疫逃逸：下調(diào)促炎細胞因子/趨化因子。（圖二）
圖二 STAT3相關通路及其功能
二. 靶向STAT3的腫瘤藥物開發(fā)
鑒于STAT3在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的關鍵性作用，靶向STAT3進行藥物開發(fā)也成為了近二十年來的藥物主要研究熱點之一。目前已有報道很多化合物具有STAT3相關通路抑制活性，并有多款藥物進入臨床（圖三）。
圖三 處于臨床階段STAT3抑制劑
圖三所示是目前進入臨床研究階段的多款STAT3抑制劑，包括TTI-101、Napabucasin、DSP-0337等。這些藥物在分子結構上可以分為苯并噻吩類、磺酰胺類、黃酮類、醌類、萜類等；在開發(fā)來源上有結構修飾、天然藥物、老藥新用等；在作用機制上包括與STAT3結構域特異性結合、抑制STAT3相關通路、抑制腫瘤干細胞等；在適應癥上包括肝癌、結直腸癌、黑色素瘤、白血病等。這些都足以體現(xiàn)STAT3抑制劑開發(fā)的多元化和臨床應用的多元化。
三．靶向STAT3藥物開發(fā)的未來
STAT3靶向藥物開發(fā)目前已經(jīng)進入深度開發(fā)階段，雖然還沒有相關藥物上市，但已經(jīng)凸顯出了巨大的應用前景。
圖四 STAT3降解劑（PROTAC）開發(fā)
未來，靶向STAT3藥物開發(fā)將越來越受重視，且會不斷引入新的藥物開發(fā)技術，例如PROTAC技術（圖四）。靶向嵌合體技術（PROTAC）是一種蛋白降解技術，STAT3-PROTAC不但可以抑制STAT3功能，還可以直接降解STAT3，在克服腫瘤耐藥上具有很大優(yōu)勢。
目前，國內(nèi)外掀起了一波又一波腫瘤藥物開發(fā)浪潮，靶向STAT3作為腫瘤藥物開發(fā)的主要熱點之一，受到了越來越大的關注，也促使眾多藥物研發(fā)人員在該領域投入越來越多的精力，相信未來還會有更多優(yōu)秀的STAT3靶向藥物進入臨床，造福廣大腫瘤患者。
參考文獻：
Recent Update on Development of Small-Molecule STAT3 Inhibitors for Cancer Therapy: From Phosphorylation Inhibition to Protein Degradation，2021.
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