蒽醌類衍生物具有廣泛的生物活性，包括抗菌、抗炎、保肝、抗氧化、抗腫瘤等，因而該類化合物在藥物上具有非常廣泛的應(yīng)用。在抗腫瘤方面，像米托蒽醌（Mitoxantrone）、表阿霉素（Epirubicin）、柔紅霉素（daunorubicin）等蒽醌類藥物分子目前均已上市，但在副作用方面有待改進(jìn)，且這些藥物均無結(jié)腸癌適應(yīng)癥。最近，藥物開發(fā)人員合成了蒽醌類衍生物C10（圖一A），并通過活性測試證明其具有優(yōu)秀的抗腫瘤作用，特別是對結(jié)腸癌作用較好，因此，在新的研究中研究人員對其抗結(jié)腸癌作用機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)研究。
圖一 C10及其細(xì)胞**測試
如圖一所示，研究人員首先測試了C10對結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116和HT29的抗增值活性，結(jié)果證實C10對這另種結(jié)腸癌細(xì)胞均有很好的抗增值作用。而且，研究人員測試了C10對人正常結(jié)直腸粘膜貼壁細(xì)胞的作用，發(fā)現(xiàn)，在0-100 ug/mL的濃度下，C10均未表現(xiàn)出明顯的抑制作用。由此可見，C10具有選擇性殺傷結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞的作用。
圖二 細(xì)胞形態(tài)變化實驗
研究人員使用不同濃度的C10作用HCT116和HT29兩種結(jié)腸癌細(xì)胞，通過細(xì)胞形態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)，這兩種細(xì)胞的數(shù)量隨著C10濃度的增加而減少，細(xì)胞總體趨勢為變小變圓。
圖三 細(xì)胞核染色
進(jìn)一步的細(xì)胞核染色（圖三）顯示，隨著C10濃度的增加，HCT116和HT29兩種結(jié)腸癌細(xì)胞的細(xì)胞核變小且變得不均勻。
圖四 C10對結(jié)腸癌細(xì)胞周期阻滯實驗
C10對結(jié)腸癌細(xì)胞周期阻滯實驗如圖四所示，C10主要將HCT116和HT29兩種結(jié)腸癌細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯在G2/M期（圖四A、B）。Western blot實驗證實，C10的周期阻滯機(jī)制主要是下調(diào)周期蛋白Cyclin B和CDK1。
圖五 C10與JAK2分子對接研究
Jak2/Stat3通路是一條重要的抗癌靶向通路，研究人員通過分子對接研究發(fā)現(xiàn)，C10與Jak2具有較高的親和力（圖五）。
圖六 Jak2/Stat3激活水平研究
因此，研究人員針對C10抗Jak2/Stat3通路機(jī)制進(jìn)行了試驗研究（圖六）。結(jié)果顯示，C10可以有效降低Jak2和Stat3蛋白磷酸化的表達(dá)（圖六A、B、C、D），即阻止這兩種蛋白的激活。
圖七 免疫熒光及Elisa實驗
免疫熒光實驗顯示p-stat3的免疫熒光隨著C10濃度的升高而減弱，進(jìn)一步證明了C10抑制Stat3激活的作用。同時，Elisa實驗進(jìn)一步證實了C10抑制Jak2磷酸化的作用，且呈計量依賴性。
圖八 藥物聯(lián)用實驗（C10與Tofacitinib）
同時，研究人員還通過實驗證實C10與經(jīng)典Jak抑制劑Tofacitinib具有協(xié)同抗增值作用，且在機(jī)制上表現(xiàn)為協(xié)同抑制Jak磷酸化。（圖八）
圖九 C10對IL-6促進(jìn)的Jak2、Stat3磷酸化抑制作用
研究還證明，C10不但可以直接降低Jak、Stat3磷酸化，還可以降低IL-6促進(jìn)的Jak2、Stat3磷酸化，顯示C10的作用通路為IL-6/Jak2/Stat3。
圖十 C10抗結(jié)腸癌機(jī)理
于此同時，研究還發(fā)現(xiàn)C10可有效抑制PI3K/Akt/mTOR通路，并激活PIAS-3靶點，從而達(dá)到抑制Stat3磷酸化激活的效果（圖10）?？偠灾?，C10顯示了良好的抗結(jié)腸癌作用，其作用機(jī)制為靶向STAT3相關(guān)通路?；谝延械难芯繑?shù)據(jù)，C10具有很大的藥用價值，進(jìn)一步開發(fā)的意義巨大，希望其早日進(jìn)入臨床，造福廣大結(jié)腸癌患者。
參考文獻(xiàn)：
1.Novel anthraquinone compound inhibits cancer cell proliferation via the reactive oxygen species/JNK pathway,2020;
2.Anthraquinone derivative C10 inhibits proliferation and cell cycle progression in colon cancer cells via the Jak2/Stat3 signaling pathway, 2021.
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