炎癥小體是由先天免疫傳感器形成的多蛋白復(fù)合物，包括NLRP1、NLRP3、NLRC4、AIM2和IFI16等多種。其中，NLRP3炎性小體因其在宿主防御和先天免疫中的關(guān)鍵作用而得到了最深入的研究。現(xiàn)有研究顯示，NLRP3的不當(dāng)激活與多種疾病有關(guān)，包括罕見(jiàn)周期性發(fā)熱綜合征、CAPS、TRAPS，以及多種人類(lèi)復(fù)雜疾病，如多發(fā)性硬化癥、動(dòng)脈粥樣硬化、阿爾茨海默病、糖尿病、哮喘、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、 炎癥性腸病 (IBD)、幼年型關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)退行性疾病和自身免疫性疾病。因此，NLPR3炎性小體可能是治療這些復(fù)雜疾病的潛在靶點(diǎn)，NLPR3炎性小體抑制劑也成了藥物研發(fā)的熱門(mén)領(lǐng)域。
圖一 部分已經(jīng)開(kāi)發(fā)的NLRP3小分子抑制劑
目前，研究人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)多種NLRP3小分子調(diào)節(jié)劑（圖一）。MCC950是NLRP3炎性體的小分子抑制劑，有望治療早期炎性疾病。此外，新型硼化合物（NBC-6）、磺胺（JC-171）以及CY-09和OLT-1177等NLRP3炎性體抑制劑也相繼報(bào)道。最近研究還顯示，冬凌草胺和曲尼司特可以抑制NLRP3炎性小體通路。
在新的研究中，研究人員以MCC950為模板進(jìn)行了新型口服NLRP3抑制劑設(shè)計(jì)（圖二）。研究人員猜想，結(jié)構(gòu)優(yōu)化可以從MCC950中的磺酰脲部分著手，因此，初步結(jié)構(gòu)修釋工作主要集中在這一區(qū)域。
圖二 基于MCC950的新型口服NLRP3炎性小體抑制劑設(shè)計(jì)
基于以上設(shè)計(jì)，研究人員通過(guò)合理、系統(tǒng)的生物等排置換磺酰脲部分，合成了一系列新型化合物。這些分子的分子量（<500）和clogP等類(lèi)藥性控制在口服藥物的可接受范圍內(nèi)。以THP1細(xì)胞做為工具細(xì)胞，測(cè)定IL-1β來(lái)評(píng)價(jià)化合物抑制NLRP3炎性小體的能力。磺酰脲基團(tuán)置換的構(gòu)效關(guān)系(SAR)如圖三所示。研究人員發(fā)現(xiàn)：1.磺酰脲氫鍵受體-供體結(jié)構(gòu)是重要的活性基團(tuán)；2.N-氰基亞砜亞胺結(jié)構(gòu)可顯著提高分子活性，且是穩(wěn)定的藥效團(tuán)。
圖三 MCC950的磺酰脲部分的修飾及體外評(píng)價(jià)
化合物15的合成如圖四所示，根據(jù)該路線(xiàn)，可有效快速合成化合物15。其中關(guān)鍵中間體25使用已知步驟從市售的對(duì)甲苯磺酰氯中獲得。另一種關(guān)鍵中間體三環(huán)胺 (1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-amine) (26) 及其相應(yīng)的異氰酸酯27是通過(guò)已報(bào)道的多克級(jí)方案合成的。然后使用NCS作為氧化劑和叔丁醇鉀作為堿可將亞磺酰脲28轉(zhuǎn)化為 N-氰基亞砜亞胺脲衍生物15。
圖四 新型取代的亞砜亞胺脲衍生物合成
值得一提的是，化合物15和16對(duì) TNF-α具有高度選擇性（IC50 > 10μM）。 即使在高濃度下，TNF-α的產(chǎn)生也不受化合物15影響，表明其對(duì)NLRP3炎性小體的選擇性抑制作用。因此，研究人員進(jìn)一步合成了一系列新型N-氰基亞砜亞胺脲衍生物作為NLRP3炎性體抑制劑進(jìn)行篩選（部分結(jié)構(gòu)如圖五所示）。圖五中化合物可按照?qǐng)D四類(lèi)似的步驟高效合成。
圖五 N-氰亞砜亞胺脲衍生物合成與評(píng)價(jià)
圖五的信息顯示：1.氟化化合物29表現(xiàn)出了優(yōu)異的效力；2.2-吡啶基化合物34具有高的口服生物利用度和長(zhǎng)的半衰期。因此，研究人員進(jìn)一步在動(dòng)物層面評(píng)價(jià)了先導(dǎo)化合物15、29和34對(duì)IL-1β釋放的抑制作用。結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，單次口服10 mg/kg劑量的測(cè)試化合物15、29和34可使IL-1β水平分別降低 44%、50%和57%（圖六）。
圖六 體內(nèi)IL-1β抑制作用評(píng)價(jià)
綜上，新的研究基于MCC950，開(kāi)發(fā)了多個(gè)具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值的NLRP3炎癥小體抑制劑。特別的，該研究顯示N-氰基亞砜亞胺脲藥效團(tuán)在NLRP3炎癥小體抑制劑開(kāi)發(fā)上的重要價(jià)值，為后續(xù)NLRP3炎癥小體抑制劑開(kāi)發(fā)提供了參考。研究人員指出，后續(xù)相關(guān)研究還在有序開(kāi)展，有望獲得高效口服NLRP3炎癥小體抑制劑。
參考文獻(xiàn)：
Discovery of N?Cyano-sulfoximineurea Derivatives as Potent and Orally Bioavailable NLRP3 Inflammasome Inhibitors.
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(zhǎng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評(píng)估。
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