信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）蛋白是一組由7個成員組成的轉(zhuǎn)錄因子集合，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。這些成員中，STAT1、STAT3和STAT5蛋白是研究最多的，特別是STAT3，其做為一種致癌蛋被廣泛研究。研究證實，在胰 腺癌、頭頸部癌、結(jié)腸癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、白血病和淋巴瘤等眾多癌癥疾病中，均存在STAT3過度激活。因此，STAT3抑制劑已經(jīng)成為了癌癥藥物開發(fā)的重要方向。
一般地，IL-6家族的細胞因子與其相應(yīng)的跨膜受體相互作用，導(dǎo)致gp130二聚。gp130二聚體可進一步激活Janus激酶(JAKs)，導(dǎo)致JAKs磷酸化，激活的JAKs可激活STAT3的SH2結(jié)構(gòu)域的酪氨酸705（STAT3 Y705）。被激活的STAT3發(fā)生二聚，二聚STAT3進入細胞核后與STAT3靶基因啟動子區(qū)域的特定DNA序列相互作用，誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)錄。許多受STAT3轉(zhuǎn)錄控制的基因編碼影響增殖、血管生成、促生存、抗凋亡和轉(zhuǎn)移的蛋白?，F(xiàn)有研究證實，在肝癌等人類癌癥中，STAT3的異常激活導(dǎo)致了轉(zhuǎn)錄紊亂，從而在腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生了持續(xù)增殖信號。因此，研發(fā)人員抑制在尋找抑制STAT3激活的有效途徑。
自5-氟尿嘧啶上市以來，嘧啶衍生物及其結(jié)構(gòu)類似物對癌癥治療領(lǐng)域做出了巨大的貢獻?；诖耍谛碌难芯恐?，研究人員利用在離子液體（BMImPF6）介質(zhì)中進行的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)合成了一系列N-甲基尿嘧啶衍生物MNK 1-14來進行新型STAT3抑制劑開發(fā)。（圖一）
圖一 MNK系列化合物的合成
如圖一所示，該合成工藝只需要一步反應(yīng)，即可構(gòu)建一些列R取代的嘧啶衍生物。本次研究合成的14個類似物的結(jié)構(gòu)如圖二所示，R的取代主要為各種芳環(huán)。
圖二 MNK系列化合物具體結(jié)構(gòu)
合成MNK系列化合物后，研究人員首先對這些藥物分子進行了細胞**篩選。如圖三所示，細胞**篩選主要針對HepG2和HCCLM3兩種肝癌細胞系。結(jié)果顯示，這14個化合物中，藥物分子MNK8對這兩種肝癌細胞具有很好的抑制作用，且抑制作用成濃度依賴。
圖三 MNK8對肝癌細胞抑制作用
隨后，研究人員對藥物分子MNK8的作用機制進行了探究。同樣使用HepG2和HCCLM3兩種肝癌細胞系，探究了藥物分子MNK8對STAT3和STAT5磷酸化的影響。結(jié)果如圖四所示，藥物分子MNK8對HepG2和HCCLM3兩種肝癌細胞系的STAT3磷酸化有明顯的抑制作用，而對STAT5磷酸化均未表現(xiàn)出明顯的抑制作用。顯示，藥物分子MNK8具有選擇性STAT3磷酸化抑制作用。
圖四 MNK8對STAT3磷酸化的抑制作用
圖五 周期實驗
此外，研究人員還測試了MNK8對細胞周期的阻滯作用。結(jié)果顯示MNK8可將肝癌細胞阻滯在G1期。（圖五）最后，研究人員發(fā)現(xiàn)MNK8可有效抑制細胞浸潤，提示MNK8具有抗腫瘤遷移能力。
總之，新的研究開發(fā)了一款新型N-甲基尿嘧啶類STAT3選擇性抑制劑——MNK8。該藥物分子可有效抑制肝癌細胞增殖，并具有抗肝癌遷移能力，具有很強的藥物開發(fā)潛力，同時可為未來肝癌藥物及尿嘧啶類STAT3選擇性抑制劑的開發(fā)提供參考。
參考文獻：
Pyrimidine-2,4-dione targets STAT3 signaling pathway to induce cytotoxicity in hepatocellular carcinoma cells，2021.
作者簡介：云天，藥物化學博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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