神經(jīng)肽Y（NPY）是一種36個氨基酸的肽神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布于哺乳動物的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)。已經(jīng)報道了五種不同的G蛋白偶聯(lián)NPY受體亞型，Y1、Y2、Y4、Y5和Y6。其中，Y5受體亞型被認(rèn)為在進(jìn)餐起始和能量平衡調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。因此，NPY Y5受體的拮抗劑被認(rèn)為是一類潛在的抗肥胖藥物。S-234462（圖一，1）是日本鹽野義制藥株式會社開發(fā)的一款有效且選擇性的口服NPY Y5拮抗劑，其作用機制與Velneperit（S-2367）相同。
圖一 S-234462（1）結(jié)構(gòu)式
S-234462的藥化合成路線（一代合成工藝）如圖二所示，該工藝以化合物2為起始原料，首先用Boc保護(hù)氨基得到中間體3；中間體3的酯基經(jīng)過氫化鋁鋰還原得到化合物醇4；醇4的羥基經(jīng)過Ms保護(hù)后，用疊氮取代得到疊氮化合物5；接著，還原疊氮得到化合物6；化合物6與叔丁基亞磺酰氯反應(yīng)得到亞磺酰胺化合物7；亞磺酰胺化合物7經(jīng)mCPBA氧化得到磺酰胺化合物8；然后脫去Boc保護(hù)得到化合物9；最后，化合物9與中間體10經(jīng)親核取代即可得到目標(biāo)化合物1（S-234462）。
圖二 S-234462藥化合成路線（一代合成工藝）
一代合成工藝雖然可以成功得到目標(biāo)產(chǎn)物S-234462，但存在諸多可以改進(jìn)的地方，主要體現(xiàn)在：（1）需要Boc保護(hù)和脫保護(hù)，延長了工藝路線；（2）關(guān)鍵中間體9沒有共軛基團(tuán)，紫外吸收差，需要HPLC進(jìn)行質(zhì)控；（3）需要使用毒 性/爆炸性疊氮原料；（4）中間體10昂貴，不利于S-234462的規(guī)模化生產(chǎn)。
圖三 S-234462早期臨床合成路線（二代合成工藝）
因此，在二代合成工藝中，工藝開發(fā)人員使用化合物11為原料來合成原料10，解決了原料10購買難的問題；然后以化合物12為原料，首先與原料10縮合得到中間體13，如此解決了中間體紫外吸收弱，難以檢測的問題，且不再需要Boc保護(hù)，縮短了工藝路線。中間體13經(jīng)硼氫化鈉還原得到前體化合物14，然后Ms保護(hù)羥基后，經(jīng)過取代反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物S-234462（1）。
二代合成工藝交一代工藝有較大改進(jìn)，但仍然存在改進(jìn)空間，例如，原料10的合成伴隨多種雜質(zhì)生成；叔丁基磺酰胺的用量較大等。
圖四 S-234462三代合成工藝
為了進(jìn)一步滿足臨床研究需求，研究人員又開發(fā)了S-234462的三代合成工藝。三代合成工藝如圖四所示，該工藝采用化合物18為原料與五氯化磷作用得到化合物10，成功避免了眾多副反應(yīng)的發(fā)生。然后以化合物23為原料，與化合物10縮合得到中間體14，中間體14與化合物20發(fā)生Mitsunobu反應(yīng)得到前體化合物22，成功減少了叔丁基磺酰胺的用量；化合物22經(jīng)KOH溶液水解得到目標(biāo)產(chǎn)物S-234462（1）。相比于前兩代工藝，S-234462三代合成工藝具有工藝路線短、副反應(yīng)少、產(chǎn)率高、操作安全等諸多優(yōu)點，研究人員使用該路線實現(xiàn)了減肥候選藥物S-234462單次克級合成，為S-234462的臨床開發(fā)提供了強有力的保障。
參考文獻(xiàn)：
1. Development of an Optimized Synthetic Process for an Antiobesity Drug Candidate (S-234462) Featuring Mild Chlorination of Benzoxazolone and In Situ IR Monitoring of a Mitsunobu Reaction，2022；
2. An insurmountable NPY Y5 receptor antagonist exhibits superior anti-obesity effects in high-fat diet-induced obese mice，2018.
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