在這個炙熱的夏天，中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)迎來了一輪火爆行情。期間，位于福建的A股上市公司廣生堂藥業(yè)股份有限公司（以下簡稱"廣生堂"）成為了焦點。      

2025年7月3日至7月16日，短短10個交易日內(nèi)，其股價累計上漲超過100%。自去年7月25日的股價低點（14.16元/股）以來，短短一年時間，公司股價累計漲幅已超300%。進(jìn)入2025年8月以來，股價更是一度沖到188.93元/股，現(xiàn)在已經(jīng)穩(wěn)定在100元/股以上了。 

股價暴漲背后，與公司兩款有功能性治愈潛力的乙肝創(chuàng)新藥GST-HG141（奈瑞可韋）、GST-HG131獲得關(guān)鍵突破有關(guān)。 

資本狂歡的另一面，是廣生堂財務(wù)端巨大壓力——公司已連續(xù)4年虧損，累虧超6億元，近日發(fā)布的2025半年報顯示，今年上半年公司實現(xiàn)營業(yè)收入2.09億元，同比下降4.27%；歸母凈利潤虧損6668.81萬元，同比下降85.05%。賬上貨幣資金僅剩下約0.82億元，資產(chǎn)負(fù)債率超70%。 

一邊是捉襟見肘的現(xiàn)金流，一邊是核心產(chǎn)品已進(jìn)入燒錢的臨床III期，這場創(chuàng)新藥夢想與財務(wù)現(xiàn)實的生死博弈，廣生堂勝算幾何？ 

廣生堂的來時路

福建廣生堂于2001年成立，最初產(chǎn)品線比較雜。以中成藥和保健品起家，主要銷售茵白肝炎膠囊、靈芝膠囊、降壓茶等。2007 年底，廣生堂拿到阿德福韋酯仿制藥批文，將主營業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)向肝病類藥物，主要產(chǎn)品為抗乙肝病毒藥物、保肝護(hù)肝藥物、消化系統(tǒng)藥物等。 

依靠三大抗乙肝病毒仿制藥（阿德福韋酯、拉米夫定、恩替卡韋），廣生堂一度叱咤國內(nèi)肝病市場。并于2015年在深交所創(chuàng)業(yè)板掛牌上市，成為了福建省第一家在A股上市的民營藥企。 

上市當(dāng)年，廣生堂的歸母凈利潤達(dá)1.03億元，可以說是“上市即巔峰”。隨著國家集采推進(jìn)，仿制藥利潤大幅縮水，廣生堂深受沖擊。比較典型的是公司的恩替卡韋膠囊，在2019年的集采擴(kuò)圍中，恩替卡韋以0.27元/粒的低價在25個地區(qū)中標(biāo)，顯著拉低了公司的盈利水平。 

自2021年以來，廣生堂利潤連續(xù)虧損。2021-2024年，廣生堂的營業(yè)收入分別為3.7億元、3.86億元、4.23億元、4.41億元；對應(yīng)實現(xiàn)的歸母凈利潤分別為-0.35億元、-1.27億元、-3.49億元、-1.56億元。2025年，公司營業(yè)收入2.09億元，歸母凈利潤約為-0.67億元。 

事實上，廣生堂早在2015年就開始向創(chuàng)新藥企轉(zhuǎn)型，并于同年啟動了旨在實現(xiàn)乙肝臨床治愈（或稱“功能性治愈”）的“登峰計劃”。 

直面全球性難題，做抗乙肝領(lǐng)域勇者

乙肝由乙型肝炎病毒（HBV）引起，HBV是一種DNA病毒，其致病機(jī)制復(fù)雜。在HBV進(jìn)入細(xì)胞核后，負(fù)鏈DNA被修補(bǔ)成為環(huán)狀雙鏈DNA（cccDNA），DNA經(jīng)過轉(zhuǎn)錄后成為mRNA，mRNA在逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下重新合成負(fù)鏈DNA，最后雙鏈DNA與病毒蛋白組成新的病毒顆粒，開始新一輪的感染。源源不斷的病毒復(fù)制，最終讓免疫細(xì)胞疲于應(yīng)付，人體難以形成有效的抗體。

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2022年全球約有2.54億慢性乙肝感染者，中國患者約占全球三分之一。對于乙肝治療，主流方案經(jīng)歷了干擾素和核苷（酸）類藥物（NAs）兩大階段。干擾素由于副作用顯著且治愈率不足10%，使用人群受限等，已逐漸退出舞臺。 

核苷（酸）類藥物是目前乙肝治療一線用藥，這是一種天然核苷酸的類似物，通過在病毒復(fù)制的過程中被病毒摻入，使HBV的DNA復(fù)制過程受到影響。該類藥物包括（恩替卡韋、替諾福韋、丙酚替諾福韋等），這類藥物雖能有效控制病情，但難以徹底清除肝細(xì)胞內(nèi)由cccDNA構(gòu)成的“病毒庫”。這些cccDNA在肝細(xì)胞內(nèi)可以休眠狀態(tài)存在數(shù)年甚至數(shù)十年，一旦停藥，可能會死灰復(fù)燃，因此，核苷（酸）類藥物需要終身服用。 

那么，研發(fā)一種能夠?qū)崿F(xiàn)乙肝功能性治愈的藥物，就成為全球醫(yī)藥領(lǐng)域的重要課題。廣生堂已在該領(lǐng)域摸爬滾打十余年，目前已迎來勝利曙光。 

專注小分子藥物，劍指cccDNA

面對困境，當(dāng)前乙肝治療的理想目標(biāo)是功能性治愈。即經(jīng)有限療程治療后，血清HBsAg（乙肝表面抗原）和HBV DNA持續(xù)檢測不到，HBeAg（乙肝e抗原）陰轉(zhuǎn)（伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換），殘留cccDNA可長期存在，但肝臟炎癥緩解、肝組織病理學(xué)改善，終末期肝病發(fā)生率顯著降低。 

據(jù)公開資料，目前全球針對功能性治愈的在研乙肝新藥近200款。從機(jī)制上看，主要分為HBsAg抑制劑、衣殼抑制劑、RNA干擾（siRNA）、反義寡核苷酸（ASO）等類型。 

廣生堂或是借鑒了吉利德的經(jīng)驗。這家藥企開創(chuàng)了無干擾素治療丙肝新時達(dá)，并陸續(xù)推出一系列口服、泛基因型丙肝治療藥物（吉二代Harvoni、吉三代Epclusa、吉四代Vosevi），成為丙肝治愈王者，并因此躋身全球TOP10藥企，名利雙收。廣生堂也是看中了小分子藥物生產(chǎn)成本低廉、儲運(yùn)方便、也有徹底治愈乙肝的潛力，公司全力押注小分子抗病毒藥物。 

GST-HG141是一款口服乙肝核心蛋白調(diào)節(jié)劑（CAM），專門針對的就是乙肝病毒的核心部分——核衣殼。HBV核衣殼由不同基因型之間保守的核心蛋白（HBcAg）形成，通過干擾核衣殼的裝配過程，可特異性地阻止病毒復(fù)制。此外，GST-HG141的獨特優(yōu)勢在于，它還能通過抑制HBV脫殼作用，影響cccDNA的循環(huán)補(bǔ)充路徑，逐漸耗竭病毒池。 

2024年8月，廣生堂發(fā)布了GST-HG141治療慢乙肝低病毒血癥（LLV）的II期臨床試驗結(jié)果。LLV是指，慢性HBV感染者在接受NAs等一線藥物治療至少48周以上，血清HBV DNA采用靈敏qPCR法（最低檢測限為20 IU/ml或10 IU/ml）仍可檢測到，但<2000IU/ml，在排除依從性問題及病毒耐藥突變后定義為LLV。 

LLV的危害不容忽視，臨床研究表明，即使極低數(shù)量的病毒復(fù)制，仍有可能帶來更高的耐藥風(fēng)險、病毒學(xué)突破、促進(jìn)肝纖維化和肝硬化進(jìn)展、增加患者的肝細(xì)胞癌風(fēng)險等不良結(jié)局。而在接受一線NAs抗病毒治療的患者中，大約有20%-40%的患者會發(fā)展為LLV。 

研究結(jié)果顯示，在GST-HG141聯(lián)合NAs類藥物治療24周后，GST-HG141 50mg劑量組、100mg劑量組HBV DNA低于檢測下限的比例達(dá)到84.0%和81.5%，遠(yuǎn)超對照組NAs單藥治療的抑制率（32.1%）?？梢钥闯?，聯(lián)用GST-HG141帶來的差異化優(yōu)勢較對照組極其顯著。 

研究還展示了GST-HG141對pgRNA的顯著抑制作用。pgRNA是乙肝病毒前基因組RNA，來自于cccDNA轉(zhuǎn)錄過程，對pgRNA的抑制，表明對cccDNA有抑制作用。 

2024年12月，GST-HG141 被國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心納入突破性治療品種名單。今年7月25日，HG141的III期臨床研究完成首例受試者入組并給藥。8月，HG141學(xué)術(shù)發(fā)表同步跟進(jìn)，其II期研究登上eClinicalMedicine（柳葉刀子刊），披露了GST-HG141對乙肝病毒pgRNA和cccDNA轉(zhuǎn)錄的積極信號。結(jié)果顯示，在24周治療期結(jié)束時，血清HBV DNA水平低于定量下限（HBV DNA <20 IU/mL）的受試者比例分別為：低劑量組(每日兩次50mg)為84.0%（21/25），高劑量組（每日兩次100mg）為81.5% （22/27），安慰劑組為32.1%（9/28）。在血清HBV pgRNA變化方面，治療結(jié)束時，血清HBV pgRNA水平低于定量下限（1000 copies/mL）的比例分別為：低劑量組60.0%、高劑量組55.0%和安慰劑組9.5%。 

另一款核心產(chǎn)品GST-HG131是一款口服HBsAg抑制劑，該藥通過誘導(dǎo)HBV-RNA降解，從而阻斷病毒蛋白的表達(dá)和病毒顆粒的組裝，能夠顯著降低HBsAg水平，從而解除病毒對免疫系統(tǒng)的抑制。 

在II期臨床試驗中，經(jīng)過三個月給藥，GST-HG131可使患者HBsAg平均降幅達(dá)87.12%，最大降幅達(dá)到97.71%，60%的患者出現(xiàn)顯著免疫應(yīng)答。 

時間來到2025年7月，公司兩款核心產(chǎn)品雙雙取得積極進(jìn)展，包括GST-HG141的III期臨床試驗完成首例乙肝受試者入組給藥以及GST-HG131獲CDE突破性療法認(rèn)定，從而引爆資本市場。 

得益于這一系列消息的刺激，廣生堂的股價從長期跌勢中逆轉(zhuǎn)了出來。事實上，廣生堂更大的戰(zhàn)略布局在于雙藥協(xié)同。早在今年3月，其創(chuàng)新的“三聯(lián)全口服方案”（GST-HG141+GST-HG131+NAs）被納入“優(yōu)化創(chuàng)新藥審評審批試點項目”，并取得臨床試驗申請批準(zhǔn)。該序貫療法在慢乙肝治療基石——NAs基礎(chǔ)上，聯(lián)用GST-HG141，進(jìn)一步抑制乙肝病毒復(fù)制，并削減cccDNA病毒池；GST-HG131則通過降低血清抗原水平，恢復(fù)機(jī)體免疫功能，三藥機(jī)制互補(bǔ)可能突破乙肝治愈瓶頸。據(jù)稱，這一療法有望成為全球首個口服治愈方案。 

廣生堂距離“乙肝臨床治愈”，還有多遠(yuǎn)

盡管廣生堂股價有了抬頭跡象，但公司在經(jīng)營層面依然面臨諸多挑戰(zhàn)。從2022年開始，公司資產(chǎn)負(fù)債率一直在持續(xù)攀升。如今核心產(chǎn)品已進(jìn)入高投入的臨床III期，研發(fā)費(fèi)用已成為現(xiàn)在的廣生堂難以承受之重。 

為了緩解資金壓力，廣生堂大股東在今年1月將所持約5%股份以不足2億元的價格轉(zhuǎn)讓給片仔癀旗下圓山基金，但這不到2億的資金對創(chuàng)新藥研發(fā)來說，顯然只是杯水車薪。另外今年4月，廣生堂發(fā)布定增議案，擬融資近10 億元，其中5.98億元擬投入“創(chuàng)新藥研發(fā)項目”，但目前仍未成行。 

除了決定生死線的資金流外，乙肝治愈難度大，羅氏等巨頭都在這一領(lǐng)域多次折戟。GST-HG141和GST-HG131在III期臨床中的主要終點讀數(shù)、長期隨訪的療效與安全性幾何，仍未可知。 

未來1-2年內(nèi)，將成為廣生堂能否將乙肝治愈夢想轉(zhuǎn)化成商業(yè)價值的關(guān)鍵時期。在這場創(chuàng)新藥夢想與現(xiàn)實的生死博弈中，我們希望廣生堂贏。 

主要參考資料：

1.公司公告

2.GST-HG141 inhibits de novo HBV cccDNA formation in cultured primary human hepatocytes.

3.《柳葉刀子刊：在研乙肝新藥奈瑞可韋（GST-HG141）治療低病毒血癥慢乙肝II期臨床結(jié)果發(fā)表》，肝臟時間