據(jù)輝瑞方面透露，今年2月份向FDA提出的一款肺癌新藥--勞拉替尼（Lorlatinib）的上市申請(qǐng)將在近期揭曉結(jié)果。該藥物是輝瑞開(kāi)發(fā)的又一款靶向ALK的潛在重磅肺癌藥物，早在去年4月份就獲得了FDA的突破性療法認(rèn)證，在今年2月還成功獲得了FDA的優(yōu)先審評(píng)資格。近日，輝瑞又報(bào)道了勞拉替尼（Lorlatinib）的GMP合成工藝開(kāi)發(fā)，諸多看點(diǎn)，下面讓我們一起來(lái)先睹為快。
圖一 勞拉替尼（Lorlatinib）結(jié)構(gòu)式
我們知道，肺癌是影響人類健康的首大癌癥疾病，其中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）又占肺癌發(fā)病總數(shù)的85%。ALK陽(yáng)性肺癌是非小細(xì)胞肺癌中重要的一類，約占3%-5%。因此，近年來(lái)很多藥物開(kāi)發(fā)人員和企業(yè)都在針對(duì)ALK這一重要靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)藥物，也取得了很大的進(jìn)展。
目前，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)克唑替尼、艾樂(lè)替尼、色瑞替尼以及Brigatinib等多個(gè)藥物用于ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的治療?？诉蛱婺幔╟rizotinib）是全球首個(gè)上市的針對(duì)ALK突變的肺癌靶向藥物，該藥物的上市極大地改變了ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的治療狀況，治療有效率高達(dá)75%。據(jù)悉，克唑替尼是腫瘤藥物研發(fā)史上最快速的藥物之一，2011年在美國(guó)上市后引起轟動(dòng)，在靶向藥物開(kāi)發(fā)中也堪稱典范。
最近幾年，又不斷有多個(gè)療效好、**低的新型ALK抑制劑相繼獲批，比如Ceritinib、Alectinib、Brigatinib。像艾樂(lè)替尼（Alectinib）的臨床有效率已經(jīng)達(dá)到了82%，可見(jiàn)靶向ALK進(jìn)行治療這一療法的可靠性。但由于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）不斷出現(xiàn)新的耐藥性，研發(fā)人員一直沒(méi)有停止過(guò)對(duì)新型ALK抑制劑的開(kāi)發(fā)。
勞拉替尼（Lorlatinib）就是輝瑞開(kāi)發(fā)的一款新型抗耐藥的新型ALK抑制劑，其對(duì)克唑替尼及第二代ALK抑制劑耐藥的肺癌有效，而且，由于其血腦屏障通透性高，對(duì)發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌認(rèn)可發(fā)揮較好的效力。因此，加快推進(jìn)勞拉替尼（Lorlatinib）上市，對(duì)輝瑞來(lái)說(shuō)有著廣闊的市場(chǎng)前景，而對(duì)于患者來(lái)說(shuō)也是一種福音。
近日，為加快推進(jìn)勞拉替尼（Lorlatinib）的上市及滿足未來(lái)市場(chǎng)需求，輝瑞開(kāi)發(fā)并報(bào)道了勞拉替尼（Lorlatinib）GMP合成工藝。接下來(lái)我們一起來(lái)看一看工藝開(kāi)發(fā)歷程。
勞拉替尼（Lorlatinib）的初始合成路線如圖二所示，該路線使用芳基胺化合物2為原料，通過(guò)與溴代化合物3耦合得到中間體4，中間體4經(jīng)過(guò)酯的水解后得到羧酸化合物5，脫去Boc保護(hù)基后即可得到前體化合物6，最后經(jīng)過(guò)分子內(nèi)酰胺化反應(yīng)即可得到勞拉替尼（Lorlatinib）。但研究人員指出，該工藝存在諸多問(wèn)題，包括：1.第一步反應(yīng)中會(huì)產(chǎn)生化合物2自身耦合副產(chǎn)物；2.第二步反應(yīng)中會(huì)產(chǎn)生氰基水解副產(chǎn)物；3.缺乏固體中間體來(lái)進(jìn)行原料藥的質(zhì)量控制；4.從安全方面考慮，HATU不利于大規(guī)模生產(chǎn)；5.合成中需要用到3步硅膠柱層析。
圖二 勞拉替尼（Lorlatinib）初始合成路線
基于以上路線存在的問(wèn)題，輝瑞公司開(kāi)發(fā)了圖三所示勞拉替尼（Lorlatinib）的公斤級(jí)生產(chǎn)工藝路線。該工藝改用雙Boc保護(hù)的芳胺硼酸酯化合物9為原料與化合物3進(jìn)行耦合得到中間體10，從而成功避免了初始工藝中產(chǎn)生原料自身耦合副產(chǎn)物的情況；脫去Boc保護(hù)基后，研究人員使用了TMSOK替代NaOH進(jìn)行酯基水解，成功避免了氰基水解的問(wèn)題；而且，研究人員通過(guò)對(duì)分子內(nèi)酰胺縮合條件的優(yōu)化，使該步驟產(chǎn)率從29%提升到了56%。
圖三 勞拉替尼（Lorlatinib）公斤級(jí)生產(chǎn)工藝路線
勞拉替尼（Lorlatinib）是一款極具市場(chǎng)潛力的新型肺癌藥物，其大規(guī)模生產(chǎn)工藝的成功開(kāi)發(fā)為未來(lái)市場(chǎng)工藝提供了強(qiáng)有力的保障。由于前期臨床研究取得的優(yōu)秀數(shù)據(jù)，以及市場(chǎng)的迫切需求，相信勞拉替尼（Lorlatinib）很快就會(huì)通過(guò)FDA的上市批準(zhǔn)，讓我們靜待佳音。
參考資料：
1. 輝瑞官網(wǎng)
2. 《Exploratory Process Development of Lorlatinib》,2018
筆者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(zhǎng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評(píng)估。
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