2025 年 8 月 5 日，輝瑞在公布第二季度業(yè)績(jī)時(shí)，突然宣布終止8個(gè)臨床階段項(xiàng)目，包括曾被寄予厚望的PROTAC抗癌藥聯(lián)合試驗(yàn)、唯一在研GLP-1藥物以及B7-H4 ADC療法。這一戰(zhàn)略收縮規(guī)模之大、范圍之廣實(shí)屬罕見，尤其GLP-1領(lǐng)域三度折戟后徹底歸零，更折射出減肥藥賽道殘酷的競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)實(shí)。

一、終止項(xiàng)目

1.PROTAC 藥物 vepdegestrant

vepdegestrant 由 Arvinas 開發(fā) ，是一款可口服、靶向雌激素受體（ER）的蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC），能夠誘導(dǎo)野生型和突變型 ER 的降解。2021 年 7 月，輝瑞以可能高達(dá) 20.5 億美元的總交易額引進(jìn)該產(chǎn)品全球權(quán)益。今年 6 月，vepdegestrant 向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）申報(bào)上市，用于治療既往接受過內(nèi)分泌藥物治療、攜帶 ESR1 突變的 ER+/HER2 - 晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，成為全球首個(gè)申報(bào)上市的 PROTAC 藥物。

此次輝瑞終止的兩個(gè) vepdegestrant 臨床項(xiàng)目，分別是聯(lián)合 CDK4/6 抑制劑哌柏西利二線治療 ER+/HER2 - 晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的 II 期 VERITAC 4 研究，以及聯(lián)合在研 CDK4 抑制劑 atirmociclib 一線治療 ER+/HER2 - 晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的 II 期研究 。不過，這兩項(xiàng)聯(lián)合試驗(yàn)的終止，目前并未影響 vepdegestrant 單藥的上市進(jìn)程。

2.GLP-1 獨(dú)苗 PF-06954522

PF-06954522 作為輝瑞在臨床階段僅存的 GLP-1 藥物，其在慢性體重管理 I 期研究中的失利，意味著輝瑞在 GLP-1 賽道布局幾乎全軍覆沒。此前，輝瑞在 GLP-1 賽道已屢遭挫折，2023 年每日 1 次口服 lotiglipron 因安全性問題（肝酶升高、潛在藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)）被迫擱置 ；2024 年每日 2 次口服 danuglipron 因缺乏競(jìng)爭(zhēng)力且耐受性差被舍棄 ，之后寄予厚望的每日 1 次口服danuglipron 緩釋劑型又出現(xiàn)肝毒性隱憂而被徹底終止開發(fā)。如今 PF-06954522 的失敗，徹底宣告輝瑞在這一熱門減肥降糖賽道的折戟。

3.B7-H4 ADC

felmetatug vedotin 是輝瑞收購(gòu) Seagen 所得的一款 B7-H4 ADC 藥物，用于治療晚期實(shí)體瘤。目前 B7-H4 ADC 賽道競(jìng)爭(zhēng)激烈，雖然輝瑞對(duì)該藥物寄予厚望，但在評(píng)估現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)后認(rèn)為，其不太可能在晚期實(shí)體瘤患者（包括三陰性乳腺癌）的標(biāo)準(zhǔn)化療方案中取得有意義的改善，因此決定終止 I 期研究 。而與此同時(shí)，由 GSK / 翰森合作開發(fā)的 HS-20089 已推進(jìn)至 III 期臨床階段，在該賽道處于領(lǐng)先地位。

二、PROTAC 明星的困境：聯(lián)合療法為何被砍？

vepdegestrant 作為全球首個(gè)申報(bào)上市的 PROTAC 藥物，在乳腺癌治療領(lǐng)域備受關(guān)注。其單藥治療攜帶 ESR1 突變的 ER+/HER2 - 晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，已獲 FDA 受理，這無(wú)疑是 PROTAC 技術(shù)發(fā)展的一個(gè)重要里程碑 。然而，輝瑞卻在此時(shí)做出終止兩項(xiàng)關(guān)鍵聯(lián)合用藥試驗(yàn)的決策，著實(shí)令人意外。一項(xiàng)是聯(lián)合 CDK4/6 抑制劑哌柏西利的二線治療試驗(yàn)，另一項(xiàng)是聯(lián)合在研 CDK4 抑制劑atirmociclib 的一線治療試驗(yàn) 。這種單藥進(jìn)展順利與聯(lián)合試驗(yàn)終止的矛盾情況，引發(fā)了業(yè)界的諸多猜測(cè)和深入探討。

從聯(lián)合用藥毒性疊加風(fēng)險(xiǎn)來看，CDK4/6 抑制劑常見的不良反應(yīng)如骨髓抑制，可能在與 vepdegestrant 聯(lián)合使用時(shí)進(jìn)一步加重，對(duì)患者的耐受性和安全性構(gòu)成挑戰(zhàn) 。多種藥物聯(lián)用可能引發(fā)復(fù)雜的藥物相互作用，影響藥效甚至產(chǎn)生新的毒副作用，這使得輝瑞在權(quán)衡利弊后，對(duì)聯(lián)合試驗(yàn)持謹(jǐn)慎態(tài)度。

商業(yè)化優(yōu)先級(jí)調(diào)整也是重要因素。輝瑞或許認(rèn)為，當(dāng)前集中資源推動(dòng) vepdegestrant 單藥上市，是實(shí)現(xiàn)商業(yè)價(jià)值最大化的策略。單藥上市不僅能更快地滿足市場(chǎng)對(duì)新型乳腺癌治療藥物的需求，還能降低研發(fā)成本和風(fēng)險(xiǎn) 。在資源有限的情況下，優(yōu)先確保單藥上市的成功，有助于輝瑞在 PROTAC 藥物市場(chǎng)占據(jù)先機(jī)，后續(xù)再根據(jù)單藥的市場(chǎng)表現(xiàn)和臨床反饋，考慮聯(lián)合療法的開發(fā)。

此外，競(jìng)品進(jìn)度壓力也不容忽視。阿斯利康等藥企同類 PROTAC 藥物研發(fā)加速推進(jìn)，給輝瑞帶來了緊迫感。如果輝瑞在聯(lián)合療法上耗費(fèi)過多時(shí)間和資源，而競(jìng)品的單藥或聯(lián)合產(chǎn)品率先上市，輝瑞將面臨巨大的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)壓力 。因此，輝瑞選擇聚焦單藥，加快上市步伐，以在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中取得優(yōu)勢(shì)地位。

這一系列決策也反映出，PROTAC 技術(shù)雖前景廣闊，但在聯(lián)合用藥方面仍面臨著諸多挑戰(zhàn)，包括藥物相互作用的復(fù)雜性、安全性評(píng)估的難度以及市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)帶來的不確定性 。

三、GLP-1 三連?。嚎诜p肥藥夢(mèng)碎之路

1.三年潰敗歷程

2015 年，輝瑞與索賽醫(yī)藥合作，開啟了在 GLP-1 賽道的征程，推出了洛替格魯肽（Lotiglipron）和達(dá)努格魯肽（Danuglipron）兩款口服小分子藥物 。然而，2023 年 6 月，Lotiglipron 在 2 期臨床試驗(yàn)中，受試者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，暴露出肝損傷風(fēng)險(xiǎn)警報(bào)，輝瑞緊急叫停該項(xiàng)目 。僅半年后，2023 年 12 月，每日兩次給藥的 Danuglipron 在 2b 期臨床試驗(yàn)中，因患者胃腸道不耐受比例太高，高達(dá) 73% 的患者出現(xiàn)惡心，47% 的患者出現(xiàn)嘔吐，25% 的患者出現(xiàn)腹瀉 ，超過 50% 的患者因副作用中止治療，使得這款藥物再次鎩羽而歸。

輝瑞并未放棄，對(duì) Danuglipron 進(jìn)行劑型改良，開發(fā)每日一次的優(yōu)選緩釋制劑，試圖改善耐受性問題 。但在 2025 年 4 月，最新臨床結(jié)果顯示，一名無(wú)癥狀的受試者在使用改良劑型后出現(xiàn)潛在的藥物性肝損傷，雖停藥后癥狀恢復(fù)正常 ，但輝瑞綜合所有臨床數(shù)據(jù)及監(jiān)管機(jī)構(gòu)的建議，最終決定終止該藥物的開發(fā)。隨著 Danuglipron 的失敗，輝瑞在 GLP-1 賽道的布局基本宣告全軍覆沒，曾經(jīng)的雄心壯志化為泡影。

2.致命傷分析

從藥物特性來看，小分子口服制劑在平衡生物利用度與毒性方面存在天然難題 。GLP-1 受體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，小分子藥物為了達(dá)到與多肽類藥物相似的效果，需要在體內(nèi)達(dá)到較高濃度 ，這就增加了藥物的毒性風(fēng)險(xiǎn)。小分子藥物通常是從頭設(shè)計(jì)，與內(nèi)源性多肽相比，在人體內(nèi)容易產(chǎn)生何種反應(yīng)存在不確定性，脫靶效應(yīng)可能導(dǎo)致更高的不良反應(yīng)發(fā)生率 ，還可能與非 GLP-1 受體發(fā)生交叉反應(yīng)，進(jìn)一步增加肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。為了快速達(dá)到有效血藥濃度，小分子藥物可能加重肝臟代謝負(fù)擔(dān)，引發(fā)潛在的代謝功能問題 。

在市場(chǎng)環(huán)境方面，目前 GLP-1 市場(chǎng)由注射劑主導(dǎo)，如諾和諾德的司美格魯肽、禮來的替爾泊肽等注射劑型在市場(chǎng)上占據(jù)領(lǐng)先地位 。這些注射劑經(jīng)過長(zhǎng)期臨床驗(yàn)證，療效和安全性得到廣泛認(rèn)可 。輝瑞的小分子口服 GLP-1 藥物在療效上并沒有展現(xiàn)出突破性優(yōu)勢(shì)，難以與現(xiàn)有注射劑產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng) 。諾和諾德的口服版司美格魯肽已搶占先機(jī)，于 2025 年 1 月登陸中國(guó)市場(chǎng)，50 毫克劑型在68 周臨床試驗(yàn)中的平均減重達(dá) 15.1% ，這使得輝瑞在口服 GLP-1 領(lǐng)域面臨巨大的競(jìng)爭(zhēng)壓力，市場(chǎng)份額被嚴(yán)重?cái)D壓。

3.新的希望？

不過，輝瑞似乎還未徹底放棄 GLP-1 賽道。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫(kù)，輝瑞在 2025 年 5 月公開了一個(gè)全新的 GLP-1 相關(guān)抗體偶聯(lián)藥物專利 。該專利涉及的藥品類別為創(chuàng)新藥、生物藥、抗體、腸促胰島素通路藥物，靶點(diǎn)包括 GLP-1 受體（GLP-1R）和葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽受體（GIPR） ，作用機(jī)制為 GLP-1R 激動(dòng)劑、抗 GIPR 抗體偶聯(lián)藥物 。從研發(fā)賽道排名來看，在全球和中國(guó)研發(fā)賽道均排名第 一 。這表明輝瑞試圖通過抗體偶聯(lián)藥物這一新技術(shù)平臺(tái)，在 GLP-1 賽道另辟蹊徑。

然而，抗體偶聯(lián)藥物的研發(fā)同樣充滿挑戰(zhàn)，需要解決抗體與藥物的偶聯(lián)工藝、藥物釋放的精準(zhǔn)控制、潛在的免疫原性等問題 。目前該專利處于臨床前階段，距離上市還有很長(zhǎng)的路要走 ，其能否成功開發(fā)并在市場(chǎng)上取得一席之地，仍存在諸多不確定性 。但這一舉措也顯示出輝瑞在 GLP-1 賽道持續(xù)探索的決心，未來其發(fā)展動(dòng)向值得行業(yè)密切關(guān)注。

四、ADC 戰(zhàn)線收縮：B7-H4 賽道提前棄賽

輝瑞終止 felmetatug vedotin（B7-H4 ADC）治療晚期實(shí)體瘤的 I 期研究，背后有著深層次的競(jìng)爭(zhēng)因素。在 B7-H4 ADC 賽道，翰森制藥與 GSK 合作的 HS-20089 已處于領(lǐng)先地位，推進(jìn)至 III 期臨床階段 。HS-20089 在實(shí)體瘤 I 期研究中初步展現(xiàn)出治療潛力，截至 2023 年 4 月 11 日，44 例晚期實(shí)體瘤（41 例乳腺癌，2 例卵巢癌，1 例子宮內(nèi)膜癌）患者接受了 0.7 - 7.2mg/kg HS-20089 治療 。在 33 例可評(píng)估療效的患者中，客觀緩解率（ORR）為 24.2%（8/33），疾病控制率（DCR）為 63.6%（21/33） 。三陰性乳腺癌（TNBC）亞組患者的 ORR 更是達(dá)到 37.5%（6/16），其中 4.8mg/kg 或 5.8mg/kg 劑量組患者的 ORR 達(dá)到 41.7%（5/12） 。這些積極的數(shù)據(jù)，使得 HS-20089 在該賽道占據(jù)了有利的競(jìng)爭(zhēng)位置。

相比之下，輝瑞的 felmetatug vedotin 在臨床數(shù)據(jù)上未能展現(xiàn)出足夠的優(yōu)勢(shì)，難以在激烈的競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出 。在評(píng)估現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)后，輝瑞認(rèn)為 felmetatug vedotin 不太可能在晚期實(shí)體瘤患者（包括三陰性乳腺癌）的標(biāo)準(zhǔn)化療方案中取得有意義的改善 。繼續(xù)投入資源進(jìn)行研發(fā)，不僅面臨著較高的失敗風(fēng)險(xiǎn)，而且即使成功上市，在市場(chǎng)上也可能難以與 HS-20089 等競(jìng)品競(jìng)爭(zhēng)，因此輝瑞果斷選擇終止該項(xiàng)目。

輝瑞在 B7-H4 ADC 賽道的退出，反映出當(dāng)前 ADC 領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)的激烈程度以及靶點(diǎn)扎推帶來的問題 。隨著 ADC 技術(shù)的發(fā)展，眾多藥企紛紛布局這一領(lǐng)域，導(dǎo)致靶點(diǎn)集中在一些熱門分子上，如 B7-H4、HER2、TROP2 等 。這種靶點(diǎn)扎推的現(xiàn)象，使得 “第二梯隊(duì)” 的 ADC 產(chǎn)品生存空間被嚴(yán)重?cái)D壓 。除了翰森制藥 / GSK 的 HS-20089 在 B7-H4 ADC 賽道領(lǐng)先外，還有其他藥企也在該靶點(diǎn)上進(jìn)行研發(fā)，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)異常激烈 。

在這種競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境下，資源整合潮逐漸興起 。藥企為了提高競(jìng)爭(zhēng)力，通過并購(gòu)、合作等方式整合資源，優(yōu)化研發(fā)管線 。一些小型藥企可能會(huì)因?yàn)槿狈Y源和技術(shù)優(yōu)勢(shì)，難以在競(jìng)爭(zhēng)中立足，從而被大型藥企收購(gòu)或合作 。而大型藥企則通過整合資源，集中力量開發(fā)更有潛力的產(chǎn)品，提高研發(fā)效率和成功率 。

輝瑞作為全球知名藥企，在 B7-H4 ADC 賽道的敗退，也可能促使其轉(zhuǎn)向更前沿的靶點(diǎn)布局 。尋找尚未被充分開發(fā)、具有獨(dú)特作用機(jī)制的靶點(diǎn)，有望避開激烈的競(jìng)爭(zhēng)，開發(fā)出具有差異化優(yōu)勢(shì)的 ADC 產(chǎn)品 。目前，一些新興靶點(diǎn)如 CD25、CDH17 等逐漸受到關(guān)注，輝瑞也已啟動(dòng)全球首個(gè) CD25 ADC 臨床試驗(yàn) ，這或許是其在 ADC 領(lǐng)域?qū)で笮峦黄频男盘?hào) 。隨著行業(yè)的發(fā)展，ADC 領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)將不僅僅局限于產(chǎn)品本身，還包括靶點(diǎn)的創(chuàng)新和研發(fā)策略的優(yōu)化 。

總結(jié)

此次管線大清洗，是輝瑞面對(duì)GLP-1困局與ADC紅海的一次戰(zhàn)略重整。盡管砍項(xiàng)目背后是數(shù)十億美元的沉沒成本，但巨頭展現(xiàn)的決斷力值得深思：當(dāng)口服GLP-1小分子技術(shù)路線被反復(fù)證偽，及時(shí)止損比盲目跟風(fēng)更需要勇氣；當(dāng)ADC賽道陷入同質(zhì)化廝殺，退出非核心戰(zhàn)場(chǎng)或是更高明的卡位。

值得玩味的是，輝瑞在GLP-1領(lǐng)域的專利火種仍未熄滅，那些聚焦“抗體偶聯(lián)”的新概念療法，或許正暗藏下一輪技術(shù)革命的伏筆。醫(yī)藥創(chuàng)新的戰(zhàn)場(chǎng)上，撤退從不是終點(diǎn)，而是資源重配的序曲。

參考來源：輝瑞官網(wǎng)