2024年11月21日，英矽智能宣布，公司自主研發(fā)的小分子創(chuàng )新藥ISM5939已經(jīng)獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的IND批件，用于治療實(shí)體瘤。ISM5939是一款口服ENPP1抑制劑，有望實(shí)現每日一次（QD）給藥，具有"同類(lèi)最 佳"的治療潛力。

       ISM5939的快速問(wèn)世，得益于英矽智能的Pharma.AI平臺。平臺中生成式AI引擎Chemistry42在分子設計中效率極高，從項目啟動(dòng)到先導化合物僅用3個(gè)月時(shí)間，遠超傳統開(kāi)發(fā)模式。

       2023年5月，英矽智能提名ISM5939為臨床前候選化合物，臨床前實(shí)驗結果顯示ISM5939展現出強大的抗腫瘤效果，具有良好安全性特征、體外ADMET特性和體內藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征，有望為腫瘤免疫和低磷酸酯酶癥（HPP）提供新的治療選擇。

       AI驅動(dòng)的藥物發(fā)現流程

       以英矽智能首 款AI藥物ISM001-055為例。ISM001-055靶向致命罕見(jiàn)病特發(fā)性肺纖維化（IPF），該疾病以成纖維細胞增殖和大量細胞外基質(zhì)沉積導致的肺功能受損為特征，確診后的中位生存期僅為2-3年。目前，僅有不足30%的患者能從已經(jīng)獲批的針對性療法中獲益，且IPF的發(fā)病率還在以驚人的速度不斷增長(cháng)，標志著(zhù)大量未被滿(mǎn)足的臨床需求。

       為搭建最初的疾病靶點(diǎn)假說(shuō)，研發(fā)團隊采用隸屬英矽智能Pharma.AI平臺的靶點(diǎn)發(fā)現引擎PandaOmics，首先在按照年齡和性別注釋的組學(xué)數據和臨床數據集上進(jìn)行訓練，再利用2016年發(fā)表在Nature Communications的iPANDA算法，通過(guò)深度特征合成、因果關(guān)系推斷和全新通路重建提名潛力靶點(diǎn)。此后，團隊融合自然語(yǔ)言處理（NLP）引擎，基于涵蓋專(zhuān)利、出版物、研發(fā)基金、臨床試驗等文本數據的百萬(wàn)級文件進(jìn)行新穎性評估和疾病-靶點(diǎn)關(guān)聯(lián)度評分。

       在PandaOmics平臺揭示的20個(gè)潛力靶點(diǎn)中，Traf2 和 Nck 相互作用激酶（TNIK）脫穎而出，最終被確定為重點(diǎn)研究對象。歷史研究已經(jīng)說(shuō)明TNIK和WNT、TGF-β、Hippo、JNK、NF-k等纖維化驅動(dòng)通路相關(guān)，然而并未提出TNIK作為IPF潛在治療靶點(diǎn)的可能性。此后，團隊利用健康肺組織和IPF患者纖維化肺組織的單細胞基因表達數據集驗證了 TNIK 與 IPF 的相關(guān)性，并證實(shí)了 TNIK 在纖維化組織中的富集。

       靶點(diǎn)確定后，團隊利用同屬于Pharma.AI的生成化學(xué)平臺Chemistry42，采用基于結構的藥物設計（SBDD）策略，生成了一種安全、特異性、高效的TNIK抑制劑。平臺同時(shí)采用30個(gè)生成式AI模型進(jìn)行化合物設計，構成虛擬結構庫，并接收專(zhuān)業(yè)研發(fā)團隊的反饋進(jìn)一步優(yōu)化虛擬篩選過(guò)程。多次篩選后，TNIK ATP結合位點(diǎn)被選為目標結合口袋，其中一個(gè)具有潛力的先導化合物表現出了優(yōu)良的活性，IC50值達到納摩爾級別。

       基于上述化合物從頭生成步驟，研發(fā)團隊開(kāi)展進(jìn)一步優(yōu)化，在提高溶解度、優(yōu)化ADME特性、減低毒性的同時(shí)，保留候選分子對TNIK靶點(diǎn)的強大親和力，最終于2021年初提名ISM001-055為臨床前候選化合物（PCC）。此時(shí)距離TNIK被PandaOmics提名為潛在IPF治療靶點(diǎn)，僅僅過(guò)去了18個(gè)月。值得一提的是，ISM001-055在多種纖維化動(dòng)物模型中獲得了驗證，標志著(zhù)AI驅動(dòng)的藥物發(fā)現由理論成為現實(shí)。在誘導肺纖維化的小鼠和大鼠中，ISM001-055通過(guò)降低成纖維細胞活化、減少纖維化蛋白沉積、減輕肺部炎癥改善肺功能。此外，ISM001-055還在兩個(gè)體內模型中減輕了皮膚和腎臟纖維化，表現出泛纖維化抑制效用，表明了潛在的適應癥擴展機會(huì )。

       ENPP1靶點(diǎn)研究進(jìn)展

       胞外核苷酸焦磷酸酶／磷酸二酯酶家族（ENPP）是一類(lèi)具有相同保守結構的胞外蛋白。迄今為止，已有７個(gè)家族成員被鑒定（ENPP1-7）；其中，ENPP1、ENPP3、ENPP4和ENPP5水解核苷酸，而ENPP2、ENPP6和ENPP7通過(guò)催化結構域進(jìn)化為磷酯酶。

       ENPP1在許多組織中表達，是胞外環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷-腺苷合成酶最主要的水解酶，因此，在心血管、神經(jīng)、免疫、肌肉骨骼、激素和血液功能等調節中起重要作用。ENPP1高表達與腫瘤轉移、免疫逃逸、多癌種較差預后相關(guān)。

       研究結果顯示，ENPP1抑制劑可通過(guò)調節胞外cGAMP水平激活cGAS-STING通路，進(jìn)而增強宿主免疫系統抗腫瘤效果。有研究表明，ENPP1可能是乳腺癌中腫瘤免疫逃逸的驅動(dòng)因素。故患者ENPP1的表達水平，可以作為臨床研究中的依據，甚至作為區分患者的生物標志物。

       STING是腫瘤免疫的潛在靶點(diǎn)，激活STING可促進(jìn)腫瘤免疫。但目前披露的STING激動(dòng)劑的臨床療效不佳，促使人們尋找其他激活STING的治療方案，ENPP1就是其中一個(gè)。在腫瘤中，STING被2′3'-cGAMP激活，通過(guò)分泌干擾素介導天然免疫和非天然免疫過(guò)程。ENPP1是目前發(fā)現的唯一能夠水解2′3'-cGAMP的酶，抑制ENPP1可以促進(jìn)STING的激活。

       由于2′3′-cGAMP是胞質(zhì)DNA經(jīng)酶催化生成，DNA正常情況下在細胞核和線(xiàn)粒體中，僅在病原體入侵、腫瘤等病理情況才會(huì )進(jìn)入胞質(zhì)中。正常細胞不含2′3'-cGAMP，STING信號通路沒(méi)有活性，也不能通過(guò)對ENPP1的抑制激活STING信號通路，所以ENPP1抑制劑能夠選擇性地激活腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境中其他細胞的STING信號通路，實(shí)現高選擇性。

       ENPP1抑制劑可以通過(guò)防止細胞外的cGAMP被降解來(lái)激活細胞內的STING信號通路，同時(shí)減少免疫抑制分子腺苷的生成。所以ENPP1抑制劑在腫瘤免疫治療中可以起到"一箭雙雕"、"一石二鳥(niǎo)"的作用。

       臨床試驗中的靶向ENPP1藥物

       ENPP1仍然是一個(gè)較為新穎的藥物靶點(diǎn)。據不完全統計，目前在全球研的ENPP1抑制劑約20余種，僅有5款進(jìn)入臨床階段，其中4款針對的領(lǐng)域為腫瘤，1款針對的是罕見(jiàn)病領(lǐng)域。ENPP1抑制劑與放療聯(lián)用在動(dòng)物模型上取得較好的效果，還可以與免疫檢查點(diǎn)抑制劑及PARP抑制劑聯(lián)用。

       其中進(jìn)展最快的是Inozyme Pharma開(kāi)發(fā)的INZ-701，已進(jìn)入3期臨床。INZ-701是一種重組Fc融合蛋白，正在開(kāi)發(fā)中作為ENPP1酶替代療法，用于治療血管、軟組織和骨骼的罕見(jiàn)疾病。在臨床前研究中，這種實(shí)驗性療法已顯示出預防病理性礦化和內膜增生的潛力，這些問(wèn)題可導致如ENPP1缺乏癥、ABCC6缺乏癥和鈣化防御等毀滅性遺傳疾病的發(fā)病率和死亡率。目前，INZ-701已被FDA和歐洲藥品管理局（EMA）授予了孤兒藥名稱(chēng)，用于治療ENPP1缺乏癥。今年7月，INZ-701還被FDA授予用于治療ABCC6缺乏癥的快速通道資格認定。

       INZ-701正在進(jìn)行3期臨床開(kāi)發(fā)，用于治療ENPP1缺乏癥、ABCC6缺乏癥和鈣化防御。2024年4月，Inozyme Pharma宣布了其在成人ABCC6缺乏癥患者中進(jìn)行的INZ-701持續第1/2期試驗的積極頂線(xiàn)安全性和免疫原性數據。在血管病理學(xué)、視覺(jué)功能和患者報告結果（PROs）方面觀(guān)察到了臨床改善。

       RBS 2418是由Riboscience LLC公司研發(fā)的口服ENPP1抑制劑，目前處于臨床1期。2023 ESMO大會(huì )上發(fā)布了一項1期劑量遞增試驗探索了RBS2418單獨或聯(lián)合帕博利珠單抗在難治性實(shí)體瘤中的應用。研究結果顯示，100 mg、200 mg和400 mg的RBS2418單用或與帕博利珠單抗聯(lián)用均安全可控且耐受性良好。PK曲線(xiàn)顯示，在給藥周期內RBS2418可完全抑制ENPP1的血漿水平。目前該研究仍在進(jìn)行中，其初步分析顯示腫瘤中的ENPP1和cGAS共表達水平與RBS2418治療引起的免疫激活和長(cháng)期疾病穩定相關(guān)。

       此外，國內征祥醫藥的一款小分子ENPP1抑制劑ZX-8177片近日也獲得CDE臨床試驗默示許可，擬開(kāi)發(fā)治療晚期實(shí)體瘤。ZX-8177是一款小分子ENPP1抑制劑，該產(chǎn)品的臨床前研究結果曾連續兩年入選美國癌癥研究協(xié)會(huì )（AACR）年會(huì )。根據2022年和2023年AACR年會(huì )公布的臨床前研究結果，ZX-8177可通過(guò)cGAMP-STING通路有效促進(jìn)IFN-β1的產(chǎn)生。在CT-26同基因小鼠模型中，ZX-8177按2mg/kg BID治療14天，可達到37%~60%左右的腫瘤生長(cháng)抑制（TGI），并顯著(zhù)增加腫瘤微環(huán)境中NK細胞、T細胞和M1/M2巨噬細胞比例。該產(chǎn)品還具有有良好的DMPK和安全藥理學(xué)特征，支持其作為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的臨床候選藥物。據悉，ZX-8177獲批臨床后，將在首次人體臨床研究中探索其作為單一藥物和聯(lián)合療法的初步療效和安全性。

       參考來(lái)源

       1、CDE官網(wǎng)

       2、1. T.U. Marron, et al. Preliminary safety, pharmacokinetics and immunomodulatory activity of RBS2418, an oral ENPP1 inhibitor, alone and in combination with pembrolizumab in patients with solid tumors. 1025MO.