12月4日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，衛材（Eisai）申報的1類(lèi)新藥E7386獲得臨床默示許可，適應癥為聯(lián)合甲磺酸侖伐替尼膠囊治療子宮內膜癌。E7386是一種新型口服抗癌藥物，通過(guò)抑制β-連環(huán)蛋白（b-catenin）與其轉錄共激活因子CBP的結合來(lái)調節Wnt/β-連環(huán)蛋白信號傳導，由衛材和PRISM合作研究發(fā)現。通過(guò)CDE官網(wǎng)查詢(xún)可知，本次是該藥首次在中國獲批臨床。
β-連環(huán)蛋白與 CBP都是E7386的靶標，并且一起位于 Wnt 信號傳導的下游，調節 Wnt 信號傳導依賴(lài)的轉錄活性。E7386 也有望通過(guò) Wnt 信號激活釋放對腫瘤浸潤性 T 細胞的抑制，并增強免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用。單獨的 E7386 以及 E7386+抗 PD-1 抗體的組合的抗腫瘤作用已在攜帶癌癥的小鼠模型中得到證實(shí)。預計它會(huì )抑制依賴(lài)于 Wnt 信號的腫瘤生長(cháng)。
在2024年歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )（ESMO）大會(huì )上，研究人員公布了E7386與侖伐替尼聯(lián)合療法的最新臨床研究結果。為了確定E7386聯(lián)合侖伐替尼在開(kāi)放標簽1b期研究中的推薦劑量，衛材對鉑類(lèi)化療和抗PD-(L)1免疫治療后進(jìn)展的晚期子宮內膜癌患者進(jìn)行了擴展隊列研究。研究表明，截止到2024年3月7日，16例患者中，31%（5例）的患者表現出確診的部分緩解（腫瘤大小減小30%），31%（5例）的患者表現出病情穩定（腫瘤大小-30% ~ +20%）。研究人員認為，這些結果證實(shí)了E7386+侖伐替尼具有良好的初步抗腫瘤活性，并且具有可控的安全性。
根據衛材官網(wǎng)，E7386在國際范圍內處于1/2期臨床研究階段，擬開(kāi)發(fā)用于單藥治療實(shí)體瘤、聯(lián)合帕博利珠單抗治療實(shí)體瘤、聯(lián)合侖伐替尼治療實(shí)體瘤。本次該藥在中國獲批臨床，意味著(zhù)其即將在中國進(jìn)入臨床研究階段。
Wnt/β-catenin信號通路
Wnt信號通路是一個(gè)復雜的調控網(wǎng)絡(luò )，目前認為它包括三個(gè)分支：經(jīng)典Wnt信號通路、Wnt/PCP通路和Wnt/Ca2+通路。其中，最著(zhù)名的 Wnt 信號通路是 Wnt / β-連環(huán)蛋白通路。β-連環(huán)蛋白作為 Wnt 信號傳導的介質(zhì)誘導基因表達，從而調節細胞增殖和分化。β-連環(huán)蛋白與RAS、P53和MYC 一起被稱(chēng)為"癌癥四大"，被認為是難以開(kāi)發(fā)成藥物發(fā)現的不可成藥靶點(diǎn)之一。該通路的異常激活與多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，如結腸直腸癌、肝癌、胰腺癌、黑色素瘤和乳腺癌等
當Wnt配體不存在時(shí)，β-catenin發(fā)生磷酸化后被降解。當Wnt配體存在時(shí)，β-catenin不會(huì )被降解，細胞內β-catenin的分布將發(fā)生改變，β-catenin進(jìn)入細胞核并在核內蓄積，由于β-catenin缺乏與DNA結合的結構域，轉錄因子TCF/LEF家族引導β-catenin到特定的DNA位點(diǎn)，發(fā)揮轉錄因子的作用，最終激活Wnt通路下游靶基因的轉錄，比如c-myc，cyclin D1和Bcl-w等，其中許多基因在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著(zhù)關(guān)鍵作用。
當然，Wnt/β-catenin 信號通路也是許多非癌癥疾病的治療靶點(diǎn)，通常通過(guò)抑制 Wnt 信號和 β-catenin 活性來(lái)實(shí)現。比如，Adavivint 被證明可有效緩解嚴重癥狀性膝骨關(guān)節炎 (OA) 疼痛。
β-Catenin抑制劑研究進(jìn)展
目前，針對β-catenin的抑制劑大都致力于尋找能夠拮抗β-catenin與其他蛋白質(zhì)互作的藥物，目前已報道了多種抑制劑。
靶向β-catenin/TCF轉錄復合體的抑制劑：主要針對Wnt/β-catenin信號通路下游，如轉錄復合體和共激活因子，KYA1797K/KY1220 通過(guò)使β-catenin和 Ras不穩定而發(fā)揮作用。如天然化合物PKF115-584，已被鑒定為破壞β-連環(huán)蛋白/TCF 復合物的相互作用，從而抑制結腸癌細胞的增殖。在黑色素瘤小鼠模型中，PKF115-584恢復了被β-連環(huán)蛋白激活抑制的免疫能力。
CBP/β-Catenin抑制劑：CBP(Cyclic AMP response element-binding protein)是一種細胞內轉錄因子，在轉錄過(guò)程中起著(zhù)關(guān)鍵的調節作用，它作為一種輔酶與β-catenin結合，它們的結合部位與TCF/β-catenin不同。PRI-724是一種新型的 CBP/β-catenin抑制劑，它可抑制β-catenin和CBP之間的相互作用。PRI-724被磷酸化后，可在體內迅速水解為其活性形式C-82。既往臨床研究發(fā)現，PRI-724能夠誘導 CSCs分化，增加CSCs對靶向藥物的敏感性；其與吉西他濱聯(lián)用治療胰腺癌具有一定的效果。
β-Catenin/BCL9抑制劑: BCL9是一種復合物，在那些存在異常Wnt/β-catenin信號的癌癥中驅動(dòng)癌基因表達。ST316是一種針對β-catenin與其共激活因子BCL9相互作用的肽拮抗劑。ST316可以阻止癌細胞中由BCL9驅動(dòng)的β-catenin的核定位，并抑制Wnt增強體（enhanceosome）復合物的形成，破壞這些相互作用可以選擇性地抑制那些負責調節腫瘤細胞增殖、遷移、侵襲和轉移潛能的致癌Wnt通路相關(guān)靶基因的轉錄，以及負責調節腫瘤微環(huán)境免疫抑制的基因轉錄活動(dòng)。
結語(yǔ)
近30年來(lái)，Wnt/β-catenin信號通路作為藥物研發(fā)的潛力股。盡管相關(guān)靶向藥物也在臨床前與臨床實(shí)驗中初步呈現出良好的療效，但目前還沒(méi)有獲批的靶向Wnt/β-catenin通路的藥物。此外，Wnt/β-catenin信號通路尚存未知的機制和調控因子，靶向療法亦面臨著(zhù)潛在風(fēng)險。相信隨著(zhù)對Wnt/β-catenin通路機制的深入探索，及其在正常生理和病理生理中作用的研究，Wnt/β-catenin通路的安全靶向治療最終將得以實(shí)現。
參考來(lái)源
1.CDE官網(wǎng)
2.Chao G , Wang Y , Broaddus R , et al. Exon3 mutations of CTNNB1 drive tumorigenesis: A Review[J]. Oncotarget, 2017,9(4):5492.
3.Liu C , Takada K , Zhu D . Targeting Wnt/β-Catenin Pathway for Drug Therapy[J]. Medicine inDrug Discovery, 2020:100066.
4.Ikeda, Masafumi, et al. A phase 1b study of E7386, a CREB-binding protein (CBP)/β-catenin interaction inhibitor, in combination with lenvatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. 2023 ASCO Abtrast 4075.
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