2月15日，國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)顯示，恒瑞醫藥的1類(lèi)新藥艾瑪昔替尼軟膏的上市申請已獲受理，適用于成人輕度至中度特應性皮炎的局部外用治療。
艾瑪昔替尼（SHR0302）是恒瑞醫藥自主研發(fā)的新一代高選擇性JAK1抑制劑，對JAK1的選擇性是對JAK2的16倍。該藥物通過(guò)高選擇性抑制JAK1，調節IL-4、IL-5、IL-13、IFN-γ等細胞因子的信號傳導，從而發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用。因其對JAK2的抑制性極低，能有效降低中性粒細胞減少癥與貧血等不良反應的風(fēng)險。
此前，該藥片劑已有多項適應癥上市許可申請獲得CDE受理，包括中度至重度特應性皮炎、強直性脊柱炎、中重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、重度斑禿。
目前艾瑪昔替尼有片劑、軟膏劑和口服溶液劑三種劑型，一舉擁抱外用藥/系統用藥市場(chǎng)，全面覆蓋輕中度/中重度AD人群。
外用可彌補口服的缺陷
特應性皮炎（AD），也稱(chēng)為特應性濕疹，是一種慢性復發(fā)性瘙癢性炎癥性皮膚病，通常影響面部、頸部、手腳和四肢屈肌。根據疾病的階段（急性、亞急性、慢性），典型的AD皮損包括發(fā)紅、水腫、皮膚開(kāi)裂或脫皮、有滲出或無(wú)滲出物的鱗狀紅斑或斑塊，以及苔蘚化，并伴有嚴重瘙癢和皮膚干燥。反復搔抓會(huì )引發(fā)一個(gè)持續不斷地瘙癢-搔抓循環(huán)，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。
隨著(zhù)對特應性皮炎（AD）發(fā)病機制的深入研究，科學(xué)家們發(fā)現了細胞內信號傳導通路中的關(guān)鍵環(huán)節--JAK-STAT 通路在炎癥反應中的重要作用。當這一通路過(guò)度激活時(shí)，會(huì )引發(fā)一系列的免疫反應，導致皮膚炎癥的發(fā)生和加重。
口服 JAK 抑制劑的成功研發(fā)，為中重度特應性皮炎患者提供了有效的治療選擇。然而，對于輕中度特應性皮炎患者來(lái)說(shuō)，口服藥物可能帶來(lái)一些不必要的全身性副作用如血栓栓塞、帶狀皰疹感染和上呼吸道感染等，且部分患者的病情并不需要如此強力的全身治療手段。在此背景下，外用 JAK 抑制劑應運而生，旨在通過(guò)局部用藥，精準地作用于皮膚病變部位，在有效治療疾病的同時(shí)，最大 程度地減少全身性不良反應的發(fā)生。外用JAK抑制劑可以作為輕度、中度和重度AD患者的替代治療，這些患者對局部皮質(zhì)類(lèi)固醇沒(méi)有反應，或者由于其他局部藥物的不良反應而非粘附性。
國內企業(yè)加快布局
磷酸蘆可替尼乳膏（Opzelura）是Incyte 公司開(kāi)發(fā)的首個(gè)且目前唯一獲得FDA批準的局部JAK抑制劑，主要用于治療非節段型白癜風(fēng)和輕度至中度特應性皮炎。去年9月，康哲藥業(yè)從引進(jìn)的磷酸蘆可替尼乳膏在中國申報上市，用于治療白癜風(fēng)。憑借AD、白癜風(fēng)兩個(gè)適應癥，Opzelura 2023年全球銷(xiāo)售額達到5.08億美金，強勢增長(cháng)。
目前，落地中國Opzelura（蘆可替尼）乳膏售價(jià)為每盒（100g）6800元。臨床治療中，其見(jiàn)效時(shí)間至少需20-24周，最長(cháng)甚至可達104周，治療周期漫長(cháng)。藥物單價(jià)高昂加上治療周期長(cháng)，給普通患者帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟壓力。因此，急需國產(chǎn)藥物進(jìn)行替代，目前除了恒瑞艾瑪昔替尼軟膏NDA外，國內還有相關(guān)產(chǎn)品處于臨床階段。
MH004軟膏是明慧醫藥自主研發(fā)的一款全球首 創(chuàng )的外用JAK抑制劑。該藥旨在增強皮膚滲透力，以實(shí)現局部組織內廣泛的靶標抑制作用，同時(shí)減少口服JAK抑制劑常見(jiàn)的全身性副作用。MH004軟膏適用于治療多種皮膚自身免疫性疾病，如特應性皮炎，白癜風(fēng)等。
去年11月，MH004乳膏在中國進(jìn)行的針對12歲及以上輕中度特應性皮炎（AD）患者的3期試驗達到主要研究終點(diǎn)。結果顯示，在第4周，41.0%接受該療法治療的受試者實(shí)現了研究者整體評估-治療成功（IGA-TS），而使用載體的受試者為10.3%。同樣，58.2%的MH004組的受試者達到了EASI-75，而載體組為19.8%。
LNK01004軟膏是凌科藥業(yè)研發(fā)的一款外用皮膚限制性JAK抑制劑，用于治療銀屑病和特應性皮炎，能夠有效地抑制皮膚組織中由銀屑病或特應性皮炎相關(guān)細胞因子誘導的信號通路，具有皮膚限制性及無(wú)血液系統暴露量的優(yōu)勢，可避免因藥物全身系統暴露帶來(lái)的過(guò)度免疫抑制。凌科藥業(yè)在2023年7月宣布LNK01004軟膏已完成Ⅰ期健康人臨床試驗，試驗結果顯示出了較好的安全性；針對銀屑病治療的Ⅰb期臨床試驗正在進(jìn)行中。
TDM-180935是特科羅生物針對特應性皮炎臨床癥狀呈現致病機理而設計的一款Jak1/Tyk2雙靶點(diǎn)抑制劑外用軟膏，其目的是更加有效地阻斷與特應性皮炎、濕疹疾病發(fā)生密切相關(guān)的兩條主要的免疫信號通路（TH2/TH1信號通路）。作為高效的JAK1/Tyk2小分子抑制劑，TDM-180935有望在療效和安全性方面優(yōu)于其他治療皮炎/濕疹的藥物。TDM-180935已于2023年在美國完成1期臨床試驗。臨床結果顯示，TDM-180935外用軟膏從0.25%至2.0%的所有四個(gè)濃度都顯示出很好的耐受性，沒(méi)有發(fā)現任何與藥物相關(guān)的安全性問(wèn)題。目前，TDM-180935外用軟膏已經(jīng)正式獲得了中國國家藥品監督管理局的臨床I/IIa期試驗批準。
結語(yǔ)
外用JAK抑制劑作為特應性皮炎治療領(lǐng)域的新興力量，雖然目前尚未在國內獲批用于特應性皮炎的治療，但它們展現出了巨大的潛力和廣闊的應用前景。隨著(zhù)臨床試驗的不斷深入和完善，相信在不久的將來(lái)，會(huì )有更多的外用 JAK 抑制劑成功上市，為不同年齡段、不同病情嚴重程度的特應性皮炎患者提供個(gè)性化、精準化的治療方案。這將極大地改善患者的生活質(zhì)量，減輕患者的痛苦，同時(shí)也為皮膚科醫生在臨床治療中提供更多有效的武器，推動(dòng)皮膚疾病治療領(lǐng)域的不斷發(fā)展和進(jìn)步。
參考來(lái)源：
1. Mohammad I. Fardos et al;Evaluating topical JAK inhibitors as a treatment option for atopic dermatitis. https://doi.org/10.1080/1744666X.2022.1993061.
2. Dhillon S. Delgocitinib: first Approval. Drugs. 2020 Apr;80 (6):609-615. PMID: 32166597.
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