近日，國內(nèi)生物醫(yī)藥領(lǐng)域迎來重大突破，賽諾菲的替利珠單抗注射液正式獲批，成為國內(nèi)首 款用于延緩1型糖尿病發(fā)病的藥物。標(biāo)志著1型糖尿病的治療進(jìn)入了一個全新階段，有望改寫該疾病傳統(tǒng)的治療格局。
一、作用機(jī)制與臨床數(shù)據(jù)
替利珠單抗作為一款創(chuàng)新性的治療藥物，其作用機(jī)制為精準(zhǔn)針對1型糖尿病的發(fā)病根源。它是一種經(jīng)特殊工程化改造的CD3單抗，能夠特異性地識別并緊密結(jié)合T細(xì)胞表面的CD3分子。在1型糖尿病患者體內(nèi)，自身免疫系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂，T細(xì)胞會錯誤地將胰島β細(xì)胞識別為外來的有害物質(zhì)，并發(fā)動攻擊，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞受損，無法正常分泌胰島素。替利珠單抗與CD3分子結(jié)合后，抑制T細(xì)胞的過度活化，從而有效阻止其對胰島β細(xì)胞的攻擊行為，使得胰島β細(xì)胞能夠維持正常的胰島素分泌功能，為機(jī)體調(diào)節(jié)血糖水平提供保障。
值得一提的是，替利珠單抗的Fc段經(jīng)過精心修飾，構(gòu)建出Fc受體非結(jié)合（FNB）區(qū)域。這一修飾具有重要意義，它極大地減少了替利珠單抗與補體和Fc受體的結(jié)合。在傳統(tǒng)的免疫治療中，藥物與補體及Fc受體結(jié)合可能引發(fā)一系列不良反應(yīng)，如細(xì)胞因子釋放綜合征等，嚴(yán)重影響患者的治療體驗和安全性。而替利珠單抗通過這種修飾，顯著降低了這些潛在毒性反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險，為患者提供了更安全、更耐受的治療選擇。
臨床研究是驗證藥物療效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在替利珠單抗的一項關(guān)鍵注冊性II期研究中，研究人員選取了76例進(jìn)展風(fēng)險高的1型糖尿病2期受試者，將他們分為替利珠單抗組和安慰劑組，進(jìn)行嚴(yán)格的對照試驗。結(jié)果令人振奮，替利珠單抗組受試者確診為1型糖尿病的中位時間大幅推遲至48.4個月，而安慰劑組僅為24.4個月，整整延長了兩年時間，這意味著患者能夠在更長時間內(nèi)維持相對健康的狀態(tài)，延緩疾病惡化。從發(fā)病風(fēng)險來看，替利珠單抗組疾病風(fēng)險降低了59%，其1型糖尿病年診斷率僅為14.9%，遠(yuǎn)低于安慰劑組的35.9%。這些確鑿的數(shù)據(jù)充分證明了替利珠單抗在延緩1型糖尿病發(fā)病方面具有顯著療效，為患者帶來了實實在在的臨床獲益。
二、從禮來到賽諾菲的跨越
早在2007年10月，禮來憑借其敏銳的市場洞察力，與MacroGenics達(dá)成了一項重磅合作協(xié)議，以高達(dá)6.41億美元的總交易額，獲得了替利珠單抗的開發(fā)與商業(yè)化權(quán)益。在當(dāng)時，這一合作備受矚目，被業(yè)界視為極具潛力的研發(fā)項目。禮來投入了大量的人力、物力和財力，期望能夠在1型糖尿病治療領(lǐng)域取得重大突破。然而，新藥研發(fā)的道路布滿荊棘，充滿了不確定性。在經(jīng)過三年緊鑼密鼓的研究與探索后，禮來卻做出了終止合作的艱難決定。雖然具體原因并未完全公開披露，但可以推測，可能是在研發(fā)過程中遇到了技術(shù)難題、臨床試驗結(jié)果未達(dá)預(yù)期，或者是基于公司整體戰(zhàn)略布局的調(diào)整等因素。這一決定無疑給替利珠單抗的研發(fā)進(jìn)程帶來了沉重的打擊，使其陷入了停滯的困境，也讓眾多關(guān)注該項目的人感到失望與困惑。
轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在2018年5月，Provention Bio公司以其獨特的戰(zhàn)略眼光，看到了替利珠單抗背后潛藏的巨大價值。盡管該藥物此前經(jīng)歷了禮來的放棄，但Provention Bio堅信其具有改變1型糖尿病治療格局的潛力。于是，Provention Bio毅然從MacroGenics手中收購了替利珠單抗的所有權(quán)益，并將其確立為公司的核心產(chǎn)品。為了推動替利珠單抗的研發(fā)，Provention Bio基于此核心產(chǎn)品進(jìn)行了一系列積極的資本運作，成功募資5600萬美元進(jìn)行IPO，為后續(xù)的研發(fā)工作提供了堅實的資金保障。在接下來的幾年里，Provention Bio全力以赴，集中公司的優(yōu)勢資源，加大研發(fā)投入，不斷優(yōu)化臨床試驗方案，克服了重重困難。終于，在2022年10月，替利珠單抗迎來了重要的里程碑，賽諾菲與Provention Bio達(dá)成合作，賽諾菲獲得了替利珠單抗在美國的商業(yè)化權(quán)益。這一合作標(biāo)志著替利珠單抗開始邁向更廣闊的市場，也讓其研發(fā)成果得到了更廣泛的認(rèn)可。僅僅一個月后，即2022年11月，替利珠單抗成功獲FDA批準(zhǔn)上市，這一消息猶如一顆重磅炸彈，在醫(yī)藥界引起了巨大的轟動。它不僅證明了Provention Bio多年來研發(fā)工作的正確性和有效性，也為1型糖尿病患者帶來了新的希望。
然而，故事并未就此結(jié)束。2023年3月，賽諾菲再次做出了一項重大戰(zhàn)略決策，出手29億美元并購Provention Bio，從而獲得了替利珠單抗的所有權(quán)益。這一收購行動充分顯示了賽諾菲對替利珠單抗未來市場前景的高度看好，以及其在1型糖尿病治療領(lǐng)域全面布局的決心。賽諾菲作為全球知名的大型藥企，擁有豐富的研發(fā)資源、強大的生產(chǎn)能力和廣泛的市場渠道。通過收購Provention Bio，賽諾菲能夠?qū)⑻胬閱慰辜{入自己的產(chǎn)品管線，整合雙方的優(yōu)勢資源，進(jìn)一步加快替利珠單抗的全球推廣進(jìn)程，使其能夠惠及更多的1型糖尿病患者。
三、重新定義1型糖尿病的治療窗口
在過去，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)?型糖尿病的認(rèn)知存在一定的局限性，傳統(tǒng)觀念普遍認(rèn)為，1型糖尿病一旦進(jìn)入癥狀期，也就是發(fā)展到3期，疾病進(jìn)程便不可逆轉(zhuǎn)。患者只能依賴外源性胰島素的持續(xù)補充，來勉強維持血糖的穩(wěn)定，卻無法從根本上阻止胰島β細(xì)胞的持續(xù)受損以及疾病的逐步惡化。這種治療模式相對被動，僅僅是在癥狀出現(xiàn)后進(jìn)行補救性治療，無法對疾病的自然病程產(chǎn)生實質(zhì)性的影響，患者不僅需要承受頻繁注射胰島素的痛苦和不便，還要時刻面臨各種并發(fā)癥的威脅，生活質(zhì)量受到極大影響。
替利珠單抗的出現(xiàn)，為1型糖尿病的治療帶來了全新的思路和希望。它的適用人群主要為2期患者，這一階段的患者體內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)了免疫標(biāo)記異常，血糖水平也開始出現(xiàn)波動，但尚未表現(xiàn)出明顯的"三多一少"（多飲、多食、多尿、體重下降）等典型糖尿病癥狀。在這個關(guān)鍵時期，替利珠單抗能夠發(fā)揮其獨特的免疫調(diào)節(jié)作用，精準(zhǔn)地針對疾病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行干預(yù)。通過抑制T細(xì)胞對胰島β細(xì)胞的攻擊，保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能，從而有效延緩疾病從2期向3期的進(jìn)展。
這一治療方式的轉(zhuǎn)變具有革命性的意義，它真正實現(xiàn)了從傳統(tǒng)的"治療疾病"到"延緩疾病"的跨越。在以往，醫(yī)生們往往只能在患者病情已經(jīng)較為嚴(yán)重時才進(jìn)行治療，而替利珠單抗讓干預(yù)得以提前，在疾病還處于相對早期、癥狀尚未明顯出現(xiàn)的階段就介入，將治療的關(guān)口大幅前移。這不僅為患者爭取了更多的時間，使其能夠在更長時間內(nèi)保持相對健康的狀態(tài)，減少疾病對生活和身體的影響；同時，也為后續(xù)的治療提供了更多的可能性和更好的基礎(chǔ)，大大降低了患者發(fā)展為嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險。
更為重要的是，替利珠單抗作為全球首個且目前唯一獲批具有延緩1型糖尿病進(jìn)展適應(yīng)癥的藥品。在它問世之前，臨床上缺乏能夠有效延緩1型糖尿病發(fā)病的藥物，醫(yī)生們在面對這一疾病時常常感到束手無策。而替利珠單抗的出現(xiàn)，為臨床醫(yī)生提供了有力的治療武器，改變了1型糖尿病的治療格局。此外，它還為未來更多免疫干預(yù)策略的研發(fā)和應(yīng)用提供了寶貴的范本。其成功上市證明了免疫療法在1型糖尿病治療領(lǐng)域的可行性和巨大潛力，激勵著全球的科研人員和醫(yī)藥企業(yè)加大對相關(guān)領(lǐng)域的研究投入，探索更多基于免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的治療方法，有望推動整個1型糖尿病治療領(lǐng)域的快速發(fā)展，為患者帶來更多更好的治療選擇。
參考來源：
1、 賽諾菲公司官網(wǎng)
2、 各公司官網(wǎng)
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