近日，Sarepta Therapeutics宣布其與羅氏（Roche）聯(lián)合開(kāi)發(fā)的基因療法Elevidys（delandistrogene moxeparvovec，SRP-9001）的生物制品許可申請（BLA）的療效補充文件已獲美國FDA接受并授予優(yōu)先審評資格，PDUFA日期為2024年6月21日。
去年6月，Elevidys獲得美國FDA加速批準上市，成為第一個(gè)用于治療杜氏肌營(yíng)養不良（DMD）4-5歲患者的一次性基因療法。此外，該藥品在外顯子8和/或外顯子9上存在缺失突變的DMD兒童中禁用。這是世界范圍內首 款獲批上市的杜氏肌營(yíng)養不良AAV基因療法，一次給藥長(cháng)期有效，該藥物定價(jià)為320萬(wàn)美元（史上第二貴基因治療產(chǎn)品）。
根據新聞稿，這次Elevidys療效補充申請的目標有兩個(gè)：
• 將Elevidys的標簽適應癥擴展為"Elevidys用于治療帶有經(jīng)證實(shí)DMD基因突變的杜氏肌營(yíng)養不良患者"。
• 將Elevidys加速批準轉換為完全批準。
Elevidys是一款重組基因療法，將表達微抗肌萎縮蛋白（micro-dystrophin）的轉基因包裝在A(yíng)AV病毒載體中，通過(guò)單次靜脈注射，使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎縮蛋白功能的重組蛋白，可以對攜帶任何類(lèi)型DMD致病基因變異的患者生效。羅氏在2019年與Sarepta達成28.5億美元的研發(fā)合作，共同開(kāi)發(fā)這一基因療法。
據Sarepta Therapeutics公司透露，Elevidys在2023年第四季度的銷(xiāo)售額約為1.313億美元，加上其第三季度的凈產(chǎn)品收入6910萬(wàn)美元；使其全年總銷(xiāo)售額達到約2.004億美元。對于一款于2023年6月獲批上市，8月正式銷(xiāo)售交付的基因治療藥物而言，這是一個(gè)令人驚嘆的數據。
陰霾籠罩的Elevidys
事實(shí)上，Elevidys早在去年6月上市之初就備受爭議，當時(shí)它的II期臨床試驗未能達到主要終點(diǎn)，加速批準是基于替代終點(diǎn)，即生物標志物"抗肌萎縮蛋白"的改善。FDA的專(zhuān)家組也僅投出了8比6的"贊成批準票"，同時(shí)只限用于4至5歲的兒童。雖然Elevidys獲得加速批準，但外部并不看好這款基因療法的表現，Sarepta Therapeutics股價(jià)在獲批第二天下跌了11%。
在不久之后，2023年10月，Sarepta Therapeutics公布DMD基因療法Elevidys 3期驗證性臨床EMBARK研究沒(méi)有達到NSAA主要終點(diǎn)，但達到了次要終點(diǎn)TTR、10MWR。初步數據顯示，接受基因治療的患者的NSAA（北極星動(dòng)態(tài)評估，運動(dòng)功能測量指標）評分相對于基線(xiàn)僅增加了2.6分，而接受安慰劑的患者增加了1.9分，這一結果沒(méi)有統計學(xué)意義。在這一消息公布之后，Sarepta股價(jià)當日暴跌37.47%。
值得注意的是，盡管3期失敗，但在2023年12月，Sarepta宣布已向FDA提交了Elevidys的生物制品許可申請（BLA）的療效補充文件，直至此次納入優(yōu)先審評，最終該產(chǎn)品能否完全獲批仍值得持續關(guān)注。
關(guān)于杜氏肌營(yíng)養不良癥（DMD）
杜氏肌營(yíng)養不良癥 (DMD) 是一種特征明確、罕見(jiàn)、進(jìn)行性和致命的 X 連鎖神經(jīng)肌肉單基因疾病，DMD 在美國發(fā)病率約為5000 分之一（男性）。DMD 是由DMD基因突變引起的，該突變阻止了正常抗肌萎縮蛋白的表達。作為突變的結果，患有 DMD 的個(gè)體在他們的肌肉中產(chǎn)生功能性低或者沒(méi)有功能的抗肌萎縮蛋白。這種缺乏功能性抗肌萎縮蛋白是導致DMD 病癥的唯一原因。
抗肌萎縮蛋白會(huì )在人體多種組織中表達，包括骨骼肌、平滑肌和心肌。缺乏功能性抗肌萎縮蛋白的臨床影響是進(jìn)行性的肌肉萎縮和無(wú)力。患有DMD的男孩在出生時(shí)就已經(jīng)出現了肌肉損傷，在2歲左右，運動(dòng)發(fā)育較同齡人出現明顯遲緩。平均在6.3歲左右， DMD 病人的運動(dòng)能力就達到了此生的頂峰。到 8歲時(shí)，大多數患者不能獨自從地板上站起或爬樓梯。到10至14歲時(shí)，患者會(huì )失去行走能力并不得不依賴(lài)輪椅。DMD 是一種可以影響全身所有肌肉類(lèi)型的多系統疾病，在10-20歲期間，病患心臟和呼吸系統的能力會(huì )下降。DMD 患者最常見(jiàn)的死亡原因是呼吸衰竭、呼吸道感染、心肌病和心律失常，平均預期壽命僅有28.1歲。
DMD AAV基因療法逐漸火熱
近年來(lái)，已有幾款治療DMD的反義寡核苷酸（ASO）藥物獲批上市，通過(guò)外顯子跳躍達到治療目的，但這些藥物只能覆蓋少數特定突變位點(diǎn)的DMD患者。
除了外顯子跳躍的方法，基因替代是一個(gè)更好的選擇，然而，Dystrophin基因非常巨大，有多達79個(gè)外顯子，轉錄本長(cháng)達14kb，遠超病毒遞送載體的裝載極限，因此直接遞送正確編碼的Dystrophin基因的治療方式行不通。為了解決這一難題，科學(xué)家已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了一種微型Dystrophin基因，它仍具有功能，而且足夠小，能夠使用AAV病毒載體進(jìn)行遞送。目前眾多制藥巨頭都有布局杜氏肌營(yíng)養不良癥的AAV基因療法，如羅氏、輝瑞，另外一些后起之秀的基因治療公司如Solid、REGENXBIO也有相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗階段。
PF-06939926
PF-06939926是輝瑞以1.5億美金從Bamboo Therapeutics收購的DMD基因療法，由人肌肉特異性啟動(dòng)子驅動(dòng)，利用rAAV9作為載體遞送微型肌營(yíng)養不良蛋白基因，rAAV9具有靶向定位肌肉組織的潛力。PF-06939926目前處于3期臨床階段，在8個(gè)國家開(kāi)設了14個(gè)試驗點(diǎn)。目前已在西班牙、英國的試驗點(diǎn)DMD患者已經(jīng)開(kāi)始給藥。此前，該藥已獲得FDA授予的孤兒藥資格和罕見(jiàn)兒科疾病資格。2021年9月，PF-06939926的1b期臨床試驗中曾有一名年輕男性患者死亡，該試驗被FDA叫停，死亡的患者接受的劑量為2×10^14 vg/kg，這提示了AAV基因治療低劑量也可能出現嚴重的安全性問(wèn)題。2022年4月，在輝瑞與獨立外部數據監測委員會(huì )共同商議并接受該機構關(guān)于藥效測定的要求并實(shí)施了方案修訂后，3期試驗被批準繼續進(jìn)行。PF-06939926本來(lái)被業(yè)界認為將會(huì )是第一款上市的DMD基因療法，然后卻被競爭對手SRP-9001捷足先登。
SGT-003
Solid Biosciences的SGT-001被認為是最接近成功的DMD基因治療藥物之一，與Sarepta和輝瑞并稱(chēng)為"DMD基因治療三駕馬車(chē)"。Solid公司在2022年財報中報告，SGT-001項目已經(jīng)結束，安全性和有效性都存在問(wèn)題是SGT-001走不下去的主要原因。SGT-001項目結束了，但Solid公司對于DMD基因治療的探索還未結束。該公司推出了下一代DMD基因治療SGT-003，該產(chǎn)品于2023年11月14日獲得FDA批準IND，并在12月被FDA授予快速通道認定，用于治療杜氏肌營(yíng)養不良癥（DMD）。與上一代SGT-001不同的是，SGT-003采用AAV-SLB101作為載體，遞送的還是包含R16和R17 nNOS 結合域的微抗肌萎縮蛋白基因。臨床前研究數據表明，SGT-003能夠改善杜氏肌營(yíng)養不良癥小鼠模型的肌肉功能，并且具有持久的治療效果。
RGX-202
REGENXBIO的RGX-202是一款使用專(zhuān)利 NAV® AAV8載體遞送Mini-Dystrophin的DMD基因治療藥物。RGX-202旨在提供一種新型微小肌萎縮蛋白的轉基因，其中包括在自然產(chǎn)生的肌萎縮蛋白中發(fā)現的c-末端（CT）結構域的功能元件。在臨床前研究中，CT結構域的存在已被證明可以將幾個(gè)關(guān)鍵蛋白質(zhì)招募到肌肉細胞膜，從而改善營(yíng)養不良小鼠的肌肉抵抗肌肉收縮引起的損傷。RGX-202的其他設計特征包括密碼子優(yōu)化和降低CpG含量，可能潛在地改善基因表達，提高翻譯效率和降低免疫原性。通過(guò)設計，RGX-202可通過(guò)NAV AAV8載體和一種特征良好的肌肉特異性啟動(dòng)子（Spc5-12）在骨骼和心肌中進(jìn)行基因的傳遞和靶向表達。RGX-202已被FDA授予快速通道、孤兒藥和罕見(jiàn)兒科疾病用藥稱(chēng)號。去年1月，REGENXBIO宣布，RGX-202用于治療Duchenne的I/II期A(yíng)FFINITY DUCHENNE™試驗已啟動(dòng)并招募患者。
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