11月13日，北海康成宣布，中國國家藥品監督管理局（NMPA）已正式受理CAN103（注射用維拉苷酶β）的新藥申請（NDA），適用于確診為戈謝病 I 型（GD1）和Ⅲ型（GD3）患者的長(cháng)期酶替代治療（ERT），該藥目前已經(jīng)被 CDE 納入優(yōu)先審評。

       CAN103是北海康成與藥明生物在罕見(jiàn)病領(lǐng)域的首 個(gè)合作項目，是中國首 個(gè)針對戈謝病開(kāi)發(fā)的酶替代療法（ERT）。CAN103通過(guò)靜脈輸注特異性地補充戈謝病患者體內溶酶體中缺乏的葡萄糖腦苷脂酶。

       今年8月，CAN103的關(guān)鍵性臨床試驗取得積極頂線(xiàn)數據，是一項隨機、雙盲、劑量比較研究，旨在評估靜脈滴注CAN103每2周一次在初治戈謝病患者中的有效性、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)，并設有開(kāi)放標簽的擴展期。

       結果表明，該研究在60U/kg劑量組（P<0.0001）和較低的30U/kg劑量組（P<0.001）都成功達到了其主要療效終點(diǎn)，即治療9個(gè)月后受試者脾臟體積較基線(xiàn)的平均縮小百分比。

       罕見(jiàn)的戈謝病

       戈謝病（Gaucher disease， GD）是一種由葡萄糖腦苷脂酶（GBA）基因變異引起的常染色體隱性遺傳性溶酶體貯積病,表現為多系統的脂質(zhì)沉積, 受累的血液、肝脾、骨骼及神經(jīng)系統功能受損而出現相應的臨床表現，導致肝脾腫大、貧血、血小板減少、骨痛以及骨骼病變,發(fā)育遲緩而可能終身殘疾甚至死亡。

       根據是否存在神經(jīng)系統并發(fā)癥及其嚴重程度，目前已發(fā)現有三種不同形式的戈謝病。戈謝 I 型并不累及神經(jīng)系統，是最常見(jiàn)的戈謝類(lèi)型；戈謝 II 型為急性神經(jīng)病變型，通常在新生兒或嬰兒時(shí)期就發(fā)病；戈謝 III 型為慢性或亞急性神經(jīng)病變型，通常在 10 歲前發(fā)病。

       戈謝病表現為多臟器功能受累，最常見(jiàn)最明顯的癥狀為肝脾腫大，臨床表現為"大肚子"，可有血小板減少、貧血等癥狀，部分有骨痛，生長(cháng)遲緩的表現。II型/III型戈謝病患兒還會(huì )出現神經(jīng)病變，表現為認知障礙、精神運動(dòng)發(fā)育落后、癲癇等。

       在全球范圍內，戈謝病的新生兒標化發(fā)病率為（0.39~5.80）/10萬(wàn)，患病率為（0.70~1.75）/10萬(wàn)。中國尚無(wú)大樣本量流行病學(xué)統計數據，華東（上海）地區和中國臺灣地區開(kāi)展的戈謝病新生兒篩查研究顯示發(fā)病率分別約為1/80 855和1/10 313。

       戈謝病上市藥物

       當前，戈謝病的治療方法主要包括以酶替代治療（ERT）、底物減少療法（SRT）、造血干細胞移植（HSCT）、分子伴侶療法和基因療法為代表的特異性治療，以及脾切除、骨病治療、抗癲癇治療等非特異性療法。其中，ERT為戈謝病的一線(xiàn)治療方案，可通過(guò)特異性地補充患者體內缺乏的酶，減少葡萄糖腦苷脂在體內的貯積，從而改善癥狀和體征。全球已有多款ERT藥物獲批上市包括伊米苷酶、維拉苷酶α、他利苷酶α等。

       底物抑制療法（SRT）是減少葡萄糖腦苷脂的合成是另外一個(gè)治療思路。通過(guò)抑制葡萄糖腦苷脂酶的活性，降低葡萄糖腦苷脂的合成。該療法適用于有殘存酶活性的戈謝病患者。與ERT相比，SRT為口服制劑，應用相對方便，減少了治療所需時(shí)間。

       目前全球獲批的SRT藥物包括麥格司他（miglustat）和依利格魯司他（eliglustat），均僅適用于成人GD1。麥格司他于2003年獲FDA和EMA批準作為GD的二線(xiàn)治療選擇，僅用于不能耐受ERT（多半因為不能經(jīng)靜脈給藥）的成人輕至中度GD1患者 ，由于其副作用較明顯，在GD治療中的應用較為受限。依利格魯司他是一種GL-1合成抑制劑，2014年FDA、2015年EMA批準其用于成人GD1患者，是ERT后口服維持控制成人GD1的治療選擇。

       SRT原研藥物目前尚未在我國上市，僅有一款由北京凱萊天成醫藥以仿制3類(lèi)申報的原研藥依利格魯司他的國產(chǎn)仿制藥酒石酸艾格司他膠囊獲批上市，用于細胞色素P450 2D6（CYP2D6）基因型檢測為CYP2D6快代謝型、中等代謝型及慢代謝型的成人GD1患者，為國內首仿+首家過(guò)評。

戈謝病上市藥物一覽表

       基因療法初現曙光

       戈謝病（GD）的特點(diǎn)是葡萄糖腦苷脂沉積在巨噬細胞-單核細胞系統的細胞中，由酶 β-葡萄糖腦苷脂酶 (GCase) 的產(chǎn)生受損引起。在過(guò)去的 20 年中，酶替代療法 (ERT) 被開(kāi)發(fā)為 GD 的護理標準。然而，由于它需要連續治療（每隔一周輸注一次），這導致此類(lèi)治療的累積成本很高，更重要的是，會(huì )增加患者的治療負擔。

       在同一時(shí)期，基因治療已成為治療各種單基因遺傳疾病的非常有前景的方向，允許在單次治療中持續水平的轉基因表達。

       基因治療是輸注以病毒為載體的基因治療產(chǎn)品，給藥后可特異性轉導靶器官，并在靶器官中長(cháng)期表達GCase蛋白，GCase蛋白可分泌至血液中并被其他臟器如脾臟、肺臟、骨髓等器官吸收。戈謝病患者體內各臟器蓄積的有害糖脂代謝物會(huì )被GCase蛋白降解，從而有效治療戈謝病。

       AAV載體被視為目前最有前途、研究應用最廣泛的基因治療遞送載體，在多種遺傳性疾病和罕見(jiàn)病中具有獨特的治療優(yōu)勢。數據顯示，目前超過(guò)70%的基因遞送藥物均采用AAV載體遞送。在廣闊市場(chǎng)前景和巨大患者需求的驅動(dòng)下，全球制藥公司和科研團隊聞風(fēng)而動(dòng)。截止目前，全球已獲批上市的AAV基因治療共有8款。這些藥物的成功應用，不僅有效滿(mǎn)足了罕見(jiàn)病的臨床需求，也為戈謝病的基因治療開(kāi)發(fā)積累了寶貴經(jīng)驗，為戈謝病患者開(kāi)辟了新的治療途徑。

       近年來(lái)，基因治療在戈謝病領(lǐng)域取得了顯著(zhù)進(jìn)展。雖然目前全球尚沒(méi)有針對戈謝病的基因療法上市，但多家制藥和生物技術(shù)公司正在進(jìn)行臨床試驗，評估戈謝病基因療法的安全性和療效。已有早期臨床試驗結果表明，基因治療能夠顯著(zhù)改善戈謝病患者的癥狀，減少酶替代治療的依賴(lài)，提高患者的生活質(zhì)量。

       目前全球有4項針對戈謝病的AAV基因治療臨床試驗正在進(jìn)行中，其中美國兩項，中國兩項。

       美國

       來(lái)自美國Spur Therapeutics公司的AAV基因療法FLT201，為治療Ⅰ型戈謝病的成年患者而研發(fā)。該療法致力于提供一次性治療方案，旨在持續增加患者體內GCase（葡糖腦苷脂酶）的表達，有效減少有害底物的積累，從而阻止疾病的進(jìn)一步進(jìn)展，使患者免于終生接受治療的負擔。

       目前，該療法正處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗階段。Spur Therapeutics于2024年10月23日宣布了其正在進(jìn)行的FLT201 1期/2期GALILEO-1試驗的積極新數據。數據顯示，接受單次輸注FLT201治療的患者中，在葡萄糖鞘氨醇（lyso-Gb1）水平上實(shí)現了持久的降低，這是預測戈謝病臨床反應的最佳指標之一，并且骨髓負擔、血細胞計數和器官體積也有所改善或維持。FLT201在所有受試患者中繼續展現出良好的安全性和耐受性。這些數據將在意大利羅馬舉行的歐洲基因與細胞治療學(xué)會(huì )（ESGCT）第31屆年會(huì )上以口頭報告的形式展示。.

       Spur預計在2025年上半年報告1期/2期GALILEO-1試驗的更多數據，并在2025年啟動(dòng)針對戈謝病1型成人患者的FLT201 3期試驗。

       另外一項禮來(lái)(Eli Lilly) 的全資子公司 Prevail Therapeutics 正在 1/2 期 PROCEED 試驗 (NCT05487599) 中評估 PR001 治療 1 型戈謝病 (T1GD) 的基因療法。PR001是一種腺相關(guān)病毒載體療法，可傳遞 GBA1 基因，在該適應癥中靜脈內 (IV) 給藥。該研究最多招募 15 名 T1GD 參與者。

       中國

       凌意生物研發(fā)的LY-M001注射液是中國首 個(gè)自主研發(fā)，針對I型或III型戈謝病的AAV基因治療藥物，通過(guò)單次靜脈輸注給藥后即可表達患者所需的葡萄糖腦苷脂酶。LY-M001產(chǎn)品已完成中、美新藥臨床試驗（IND）申報且均已獲批，并獲得FDA的孤兒藥資質(zhì)。由浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬第一醫院黃河院長(cháng)牽頭發(fā)起的IIT試驗（研究者發(fā)起的臨床試驗）已完成已經(jīng)完成三例臨床研究患者的入組，3例受試者輸注后均體現出良好的耐受性，均未發(fā)生嚴重不良反應，同時(shí)體現出穩定的葡萄糖腦苷脂酶高效表達能力及有害底物的清除能力，治療過(guò)程中未發(fā)現針對目標蛋白的抗藥抗體（ADA）產(chǎn)生，展現出良好的有效性和抗耐藥性。目前該療法Ⅰ期臨床試驗正在招募中。

       VGN-R08b是天泰云澤自主研發(fā)和生產(chǎn)的基因治療產(chǎn)品，使用重組AAV作為基因治療載體，以遞送有功能的GBA為基礎恢復腦內GCase的表達，降低貯積的GC，從而發(fā)揮相應的潛在的治療作用。VGN-R08b是目前全球唯一在研的用于2型戈謝病（急性神經(jīng)病變型）治療的基因治療產(chǎn)品。該產(chǎn)品的首次人體內探索研究由上海交通大學(xué)附屬新華醫院兒童內分泌遺傳科張惠文教授主導開(kāi)展。臨床數據顯示，側腦室內單次注射VGN-R08b能明顯延緩2型戈謝病患兒的疾病進(jìn)展，有望為神經(jīng)病變型戈謝病患兒提供有效的治療手段。

       參考來(lái)源

       1.Cox, David Benjamin Turitz et al. "Therapeutic genome editing: prospects and challenges." Nature medicine.

       2.中國兒童戈謝病診治專(zhuān)家共識，中華醫學(xué)會(huì )兒科學(xué)分會(huì )內分泌遺傳代謝學(xué)組等,中華兒科雜志,2021,59(12):1025-1031.