首先說(shuō)明，如果你對無(wú)菌制藥法規很熟悉，對于無(wú)菌制藥工藝很熟悉，請不要閱讀此文，估計會(huì )浪費你寶貴時(shí)間。
近期，網(wǎng)絡(luò )公開(kāi)流傳中國2010版GMP附錄1無(wú)菌藥品內部稿，參見(jiàn)下面截圖：
為了讓行業(yè)人士了解無(wú)菌GMP法規的最新進(jìn)展，以及這部正征集意見(jiàn)的無(wú)菌GMP附錄對中國無(wú)菌藥品的影響，特撰寫(xiě)此文，分享自己的看法和認知。另外，為了行文方便，本文將以技術(shù)專(zhuān)題方式來(lái)展開(kāi)。
專(zhuān)題討論01-中國無(wú)菌GMP附錄1內部稿適用范圍
為了清晰對比，可以看下面表格：
分析：在GMP附錄1適用范圍方面，中國GMP附錄1無(wú)菌藥品征集意見(jiàn)稿基本上完全對標EU GMP附錄1（2022版）；但是要求內容位置進(jìn)行了調整，調整到后面的244條。
提醒國內生產(chǎn)類(lèi)似產(chǎn)品（例如注射級輔料、注射級原料藥、液體產(chǎn)品）的企業(yè)，也需要學(xué)習和評估GMP附錄1無(wú)菌藥品的影響。
專(zhuān)題討論02-CCS影響范圍有哪些
經(jīng)過(guò)梳理，在這份征集意見(jiàn)稿里面，如下條款提到污染控制策略（CCS）。
分析：從上面表格內容可以看出，附錄1無(wú)菌藥品征集意見(jiàn)稿引入CCS概念，而且覆蓋了影響產(chǎn)品微生物、內毒素、顆粒相關(guān)的領(lǐng)域。
專(zhuān)題討論03-隔離器分類(lèi)和RABS分類(lèi)
根據附錄1無(wú)菌藥品征集意見(jiàn)稿的第二百四十五條術(shù)語(yǔ)部分的定義，封閉式隔離器和開(kāi)放式隔離器定義如下：
◆密閉式隔離器系統通過(guò)與輔助設備的無(wú)菌連接實(shí)現物料轉移，而不是使用向周?chē)h(huán)境開(kāi)口的方式，從而阻斷外部污染物進(jìn)入隔離器內部。密閉系統在整個(gè)操作中保持密封狀態(tài)。
◆開(kāi)放式隔離系統允許在操作過(guò)程中通過(guò)一個(gè)或多個(gè)開(kāi)口連續或半連續地傳進(jìn)和進(jìn)出物料。開(kāi)口的設計（如使用持續正壓）以阻斷外部污染進(jìn)入隔離器。
這部附錄1無(wú)菌藥品征集意見(jiàn)稿沒(méi)有對RABS進(jìn)行分類(lèi)，然而根據2025年1月FDA發(fā)布的《Outsourcing Facility Inspections》提到：
Operators use glove ports, half suits or automation to access areas within the enclosure during filling. There are two types of RABS, “open” and “closed” RABS. The doors to a “closed” RABS are never opened during an operation. While an “open” RABS is designed to operate with doors always closed, on rare pre-defined circumstances the doors of the enclosure can be opened to perform certain interventions.
翻譯：在灌裝過(guò)程中，操作員使用手套端口、半身衣服或自動(dòng)化裝置進(jìn)入外殼內的區域。RABS有兩種類(lèi)型，“開(kāi)放類(lèi)型RABS”和“封閉類(lèi)型RABS”。在操作過(guò)程中，“封閉類(lèi)型RABS”的門(mén)永遠不會(huì )打開(kāi)。雖然“開(kāi)放式RABS”設計為在門(mén)始終關(guān)閉的情況下運行，但在極少數預先定義的情況下，可以打開(kāi)外殼的門(mén)以便于執行某些干預動(dòng)作。
分析：無(wú)菌企業(yè)應該結合上述法規和指南，在建立CCS、采購關(guān)鍵設備和建立操作規程時(shí)，對自己使用的關(guān)鍵設施進(jìn)行明確和準確定義、管理。
專(zhuān)題討論04-潔凈服管理
具體內容參見(jiàn)下面表格：
分析：從上面內容可以看出，如果要符合這些要求，制藥企業(yè)潔凈區人流通道需要重新布局；對潔凈服供應商管理需要加強。
專(zhuān)題討論05-SUS系統管理
這版附錄1無(wú)菌藥品征集意見(jiàn)稿增加了一個(gè)單獨章節，專(zhuān)門(mén)介紹一次性系統的管理要求，內容從225條到233條，共9條內容。
對于一次性系統的驗收，側重于供應商評估和審計。另外，在對入廠(chǎng)的SUS系統驗收時(shí)，需要分為入庫第一次驗收和車(chē)間使用時(shí)的第二次驗收。
專(zhuān)題討論06-BFS產(chǎn)品的管理
針對這種工藝，需要關(guān)注如下內容：
◆聚合物原料的質(zhì)控要求
例如第二百一十二條應驗證擠出系統為成型容器提供適當的無(wú)菌保證的能力。應在文件中定義和控制聚合物原料的取樣頻率、微生物負荷以及細菌內毒素/熱原水平（如適用），并在CCS中予以考慮。
◆無(wú)菌工藝BFS的人員更衣要求
例如第二百零八條用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的BFS 設備應符合以下要求：
（一）用于無(wú)菌灌裝的往復式設備，型胚在環(huán)境中敞口，因此型坯擠出、吹塑和封口的關(guān)鍵區域、灌裝環(huán)境的設計和維護應滿(mǎn)足A 級條件。
（二）用于無(wú)菌灌裝的旋轉式設備，型坯通常在成型后密閉于環(huán)境，型坯內的灌裝環(huán)境的設計和維護應滿(mǎn)足A 級條件。
（三）設備應至少安裝在C 級環(huán)境中，且操作人員應穿著(zhù)A/B 級潔凈服。
分析：按照上面最新要求，BFS生產(chǎn)線(xiàn)需要對這個(gè)更衣特殊要求，進(jìn)行人流通道重新布局，設置穿戴A/B級潔凈服的房間。
總結
綜上所述，無(wú)菌企業(yè)需要高度關(guān)注這部正在征集意見(jiàn)的附錄1文件，并從現在開(kāi)始，在建設無(wú)菌廠(chǎng)房、采購關(guān)鍵設備、尋找無(wú)菌CDMO開(kāi)始，全面提升技術(shù)要求，避免以后被動(dòng)。
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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