這是一組回顧過去五年中國藥政體系演變的文章，也算蹭流量的文章。如果你見識深刻，立意高遠(yuǎn)，請不要看，這組文章估計會浪費(fèi)你的寶貴時間。

本文是這組系列文章的一部分，主要介紹中國大陸地區(qū)原輔包關(guān)聯(lián)審評政策演變進(jìn)化的歷程；如果從2016年算起，到如今這段歷程看，這篇文章題目應(yīng)該是九年風(fēng)雨回顧。為了和其他系列文章保持一致，因此題目沒有調(diào)整。希望此文可以讓制藥同仁經(jīng)?；赝哌^的路，以資借鑒。

說明：本文所涉及包材，指的是直接接觸藥品的內(nèi)包材；為了行文方便，以后都稱為內(nèi)包材。

第一部分：原輔包關(guān)聯(lián)審評之前的管理狀態(tài)

A1-原料藥管理狀態(tài)

先看《藥品管理法》對藥品定義規(guī)定：

分析：綜合上面信息，目前化學(xué)原料藥在中國大陸地區(qū)不是藥品，但是按照藥品管理。

A2-輔料管理狀態(tài)

關(guān)于輔料過去管理的法規(guī)條款，參見下表：

分析：在過去多個版本的《藥品注冊管理辦法》中，都提到需要提供輔料合法來源的證明文件。

A3-內(nèi)包材管理狀態(tài)

關(guān)于藥品包材過去管理的法規(guī)條款，參見下表：

分析：在實(shí)施原輔包關(guān)聯(lián)審評之前，包材也是實(shí)施注冊制。

第二部分：2016年輔料包材關(guān)聯(lián)審評肇始

20160810，發(fā)布《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2016年第134號）。

三、自本公告發(fā)布之日起，藥包材、藥用輔料應(yīng)按程序（見附件2）與藥品注冊申請關(guān)聯(lián)申報和審評審批，《藥包材及藥用輔料申報資料要求》另行公布。各級食品藥品監(jiān)督管理部門不再單獨(dú)受理藥包材、藥用輔料注冊申請，不再單獨(dú)核發(fā)相關(guān)注冊批準(zhǔn)證明文件。

分析：根據(jù)2016年134號公告，中國藥政歷史上的原輔包關(guān)聯(lián)審評制度開始建立。

第三部分：2017年原輔包關(guān)聯(lián)審評政策全面推進(jìn)

20171130，總局發(fā)布《總局關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項(xiàng)的公告》 （2017年第146號） 。

為貫徹落實(shí)中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號）與《國務(wù)院關(guān)于取消一批行政許可事項(xiàng)的決定》（國發(fā)〔2017〕46號），取消藥用輔料與直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡稱藥包材）審批，原料藥、藥用輔料和藥包材在審批藥品制劑注冊申請時一并審評審批?，F(xiàn)就有關(guān)事項(xiàng)公告如下：

一、 藥品注冊申請人在中華人民共和國境內(nèi)提出的注冊分類2.2、2.3、2.4、3、4、5類藥品制劑申請所使用的原料藥，以及各類藥品注冊申請所使用的藥用輔料、藥包材適用于本公告要求。

分析:從這個文件開始，關(guān)聯(lián)審評制度全面覆蓋的原料藥、輔料和包材的每個領(lǐng)域。

第四部分：2019年原輔包關(guān)聯(lián)審評最全奠基

20190716，國家局發(fā)布《國家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》 （2019年 第56號）。

一、總體要求 　　

（一）原輔包的使用必須符合藥用要求，主要是指原輔包的質(zhì)量、安全及功能應(yīng)該滿足藥品制劑的需要。原輔包與藥品制劑關(guān)聯(lián)審評審批由原輔包登記人在登記平臺上登記，藥品制劑注冊申請人提交注冊申請時與平臺登記資料進(jìn)行關(guān)聯(lián)；因特殊原因無法在平臺登記的原輔包，也可在藥品制劑注冊申請時，由藥品制劑注冊申請人一并提供原輔包研究資料。

（三）藥品制劑注冊申請人申報藥品注冊申請時，需提供原輔包登記號和原輔包登記人的使用授權(quán)書。

（四）藥品制劑注冊申請人或藥品上市許可持有人對藥品質(zhì)量承擔(dān)主體責(zé)任，根據(jù)藥品注冊管理和上市后生產(chǎn)管理的有關(guān)要求，對原輔包供應(yīng)商質(zhì)量管理體系進(jìn)行審計，保證符合藥用要求。

分析：在2019年這個最新規(guī)定里面，對于原輔包關(guān)聯(lián)審評政策，進(jìn)行了重新梳理和規(guī)定。并且，對于已在中國上市藥品中使用的原料藥，允許單獨(dú)登記獲得A的登記狀態(tài)。

第五部分：2023年原料藥再注冊的規(guī)定

20231013，發(fā)布《國家藥監(jiān)局關(guān)于化學(xué)原料藥再注冊管理等有關(guān)事項(xiàng)的公告（2023年第129號）》。

一、 總體要求

（一）化學(xué)原料藥按照藥品管理，其登記注冊、補(bǔ)充申請及再注冊申請屬于行政許可事項(xiàng)，藥品監(jiān)管部門按照《藥品管理法》《藥品管理法實(shí)施條例》《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定開展審評審批。境內(nèi)生產(chǎn)化學(xué)原料藥登記人應(yīng)為化學(xué)原料藥實(shí)際生產(chǎn)企業(yè)，境外生產(chǎn)化學(xué)原料藥登記人應(yīng)委托中國境內(nèi)的企業(yè)法人進(jìn)行登記。

分析：根據(jù)上面規(guī)定，可以得到2個結(jié)論：

---化學(xué)原料藥不是藥品，但是按照藥品管理。

---中國大陸地區(qū)，化學(xué)原料藥不允許委托生產(chǎn)，生產(chǎn)企業(yè)就是登記人。

（六）為有序開展化學(xué)原料藥再注冊工作，給予一定過渡期。自本公告發(fā)布之日起，化學(xué)原料藥批準(zhǔn)證明文件剩余有效期在6個月以上的，按照上述第（五）項(xiàng)規(guī)定申請再注冊；批準(zhǔn)證明文件剩余有效期不滿6個月或已過有效期的，登記人應(yīng)在本公告發(fā)布之日起一年內(nèi)，向省級藥品監(jiān)管部門（或藥審中心）提出再注冊申請。

分析：化學(xué)原料藥登記人需要向所在地省局申請再注冊。

第六部分：2025版藥典的影響探討

影響1-藥典標(biāo)準(zhǔn)適用性問題

如果到2025年初，一個制藥企業(yè)技術(shù)人員還認(rèn)為，《中國藥典》上的標(biāo)準(zhǔn)會適用于生產(chǎn)同類品種的所有企業(yè)，那就相當(dāng)荒唐了。藥典收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅僅適用于某些生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的品種。如果生產(chǎn)工藝差距較大，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)就可能不會適用。

2024年1月1日生效的《藥品標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》提到：

第二十五條新版國家藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布后，持有人經(jīng)評估其執(zhí)行的藥品標(biāo)準(zhǔn)不適用新頒布的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)要求的，應(yīng)當(dāng)開展相關(guān)研究工作，按照藥品上市后變更管理相關(guān)規(guī)定，向藥品審評中心提出補(bǔ)充申請并提供充分的支持性證據(jù)。符合規(guī)定的，核準(zhǔn)其藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)。

第三十一條新版國家藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布后，執(zhí)行藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的，持有人應(yīng)當(dāng)及時開展相關(guān)對比研究工作，評估藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目、方法、限度是否符合新頒布的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)要求。

對于需要變更藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的，持有人應(yīng)當(dāng)按照藥品上市后變更管理相關(guān)規(guī)定提出補(bǔ)充申請、備案或者報告，并按要求執(zhí)行。

分析：從上面這2條內(nèi)容看，藥典收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)適用性，是需要評估確定的。

影響2-輔料的元素雜質(zhì)和殘留溶媒控制要求

◆20250102，發(fā)布《國家藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)編寫細(xì)則》 （2025年版）。關(guān)于輔料中元素雜質(zhì)控制要求，規(guī)定如下：

通則0251中規(guī)定：藥用輔料殘留溶劑和元素雜質(zhì)的控制應(yīng)參照相關(guān)通則（通則0861和0862）和ICH的要求，根據(jù)藥用輔料的生產(chǎn)工藝和擬應(yīng)用的制劑需要，對藥用輔料中的殘留溶劑和元素雜質(zhì)進(jìn)行風(fēng)險評估和相應(yīng)控制，以確保藥用輔料的質(zhì)量、安全及功能滿足制劑的需要。基于風(fēng)險評估確定需要在標(biāo)準(zhǔn)中列入檢查項(xiàng)的，應(yīng)采用適宜的經(jīng)過驗(yàn)證的分析方法檢測。藥用輔料元素雜質(zhì)風(fēng)險評估信息表可用于元素雜質(zhì)風(fēng)險評估與控制的確認(rèn)。藥品已經(jīng)按照相關(guān)要求進(jìn)行了元素雜質(zhì)評估和控制的，其藥用輔料可不需要再按《中國藥典》藥用輔料品種正文中的元素雜質(zhì)相關(guān)檢查項(xiàng)目（包括重金屬、砷鹽及其他ICH Q3D表5.1中的元素的相應(yīng)檢查項(xiàng)目）進(jìn)行檢測來證明符合規(guī)定。《中國藥典》藥用輔料品種正文中設(shè)置殘留溶劑和元素雜質(zhì)項(xiàng)目與否，藥用輔料均應(yīng)符合所關(guān)聯(lián)制劑的要求。

◆20250102，發(fā)布《國家藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)編寫細(xì)則（2025年版）》。下面是涉及輔料中殘留溶媒控制要求。

《中國藥典》藥用輔料品種正文在確定是否收載殘留溶劑檢查項(xiàng)時，可參考如下原則：

①《中國藥典》收載的藥用輔料的殘留溶劑如包含1類溶劑（本文中溶劑分類均為ICH Q3C最新版本的分類，以下同此原則），應(yīng)在品種正文中設(shè)置殘留溶劑檢查項(xiàng)，并列明檢測方法和限度。

如有企業(yè)該品種不涉及上述殘留溶劑，在該項(xiàng)目后增加限制條件，即在相應(yīng)項(xiàng)目后備注如“（生產(chǎn)工藝中使用或產(chǎn)生時測定）”。

②《中國藥典》收載的藥用輔料的殘留溶劑如包含2類、3類，一般不在品種正文中設(shè)置殘留溶劑檢查項(xiàng)。

如產(chǎn)品中殘留量較高，或風(fēng)險較高，應(yīng)在標(biāo)示項(xiàng)中要求標(biāo)示相應(yīng)殘留溶劑，即“【標(biāo)示】應(yīng)標(biāo)示本品中殘留溶劑***的限度”。

如上述殘留溶劑檢測中涉及特殊的前處理方法或測定條件，可在品種正文后的“附”下列出測定方法。

③《中國藥典》收載的藥用輔料的殘留溶劑如為ICH Q3C中沒有足夠毒理學(xué)數(shù)據(jù)的溶劑或未列入的溶劑，如環(huán)氧乙烷等，應(yīng)通過對溶劑的安全性、產(chǎn)品的使用情況、工藝控制水平以及國內(nèi)外藥典控制情況進(jìn)行多方評估，必要時在品種正文中設(shè)置檢測項(xiàng)目和限度。

第七部分：疑難問題討論

問題1-一個登記號是否包含多種生產(chǎn)工藝？

關(guān)于這個問題，國際上管理要求發(fā)生過劇烈變化。

◆2018年7月亞硝胺雜質(zhì)事件之前

在此之前，US DMF制度和歐盟ASMF/EDQM CEP申報資料，都允許：在確保關(guān)鍵中間體和API質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)保持一致的情況下，允許一個申請人在一份DMF中提交多種生產(chǎn)工藝。

◆2018年7月亞硝胺雜質(zhì)事件之后

在亞硝胺雜質(zhì)事件以后，鑒于這個事件暴露出的弊端，各國都對API申報中包含多種生產(chǎn)工藝的情況進(jìn)行了限制。

2024年3月，EDQM發(fā)布《Content of the dossier for CEP applications for chemical purity and microbiological quality of substances for pharmaceutical use》。其中提到：

Whatever type of manufacturing process is used, alternatives within the same dossier are only allowed if not substantially different. Even if the quality of late stage key intermediates and final substance from the alternative process are not affected in terms of specification and impurity content but the processes are substantially different, they cannot be accepted in the same application. A separate CEP application covering the same substance with the difference(s) explained in a subtitle may need to be submitted for each alternative process.

翻譯：無論使用哪種類型的制造工藝，只有在沒有實(shí)質(zhì)性差異的情況下，才允許在同一申報資料中使用替代工藝。即使替代工藝的后期關(guān)鍵中間體和最終物質(zhì)的質(zhì)量在標(biāo)準(zhǔn)和雜質(zhì)限度方面不受影響，但工藝存在實(shí)質(zhì)性差異，也不能在同一申請中接受它們。對于每個替代工藝，可能需要提交涵蓋相同物質(zhì)的單獨(dú)CEP申請，并在副標(biāo)題中解釋這種差異。

◆在國內(nèi)，2023年7月3日，國家局發(fā)布《化學(xué)原料藥受理審查指南（試行）》提到：

問題2-輔料和包材允許委托生產(chǎn)嗎？

這個問題，曾經(jīng)出現(xiàn)過曙光。20240718，NMPA發(fā)布《國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《關(guān)于發(fā)布〈藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范〉〈藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范〉的公告（征求意見稿）》意見》。其中提到：

但是，到了2025年1月2日，NMPA發(fā)布《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》藥用輔料附錄、藥包材附錄的公告》（2025年第1號）。在這份最新文件中，取消了類似描述。

問題3-輔料和包材如何規(guī)范管理變更？

2025年1月2日，NMPA發(fā)布《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》藥用輔料附錄、藥包材附錄的公告》（2025年第1號），提到：（二）嚴(yán)格變更管理。藥用輔料、藥包材生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照藥用輔料附錄、藥包材附錄等要求，建立變更管理體系，根據(jù)風(fēng)險確定藥用輔料、藥包材生產(chǎn)過程中變更的類別，開展相應(yīng)研究，由質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)后方可實(shí)施，并更新藥審中心原輔包登記平臺信息，及時告知藥品上市許可持有人。　　

對于可能影響藥用輔料、藥包材質(zhì)量的變更（如生產(chǎn)工藝、原材料來源、生產(chǎn)場地等變更），應(yīng)當(dāng)在研究過程中與藥品上市許可持有人充分溝通。

但是時至今日，國家藥監(jiān)局未發(fā)布針對輔料企業(yè)自身和包材企業(yè)自身的變更指導(dǎo)原則。因此，如果要啟動變更，輔料企業(yè)需要參考IPEC變更指南來評估管理；而藥品包材企業(yè)要參考中國醫(yī)藥包裝協(xié)會指南來實(shí)施變更管理。

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作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險管理工作。