這是一組回顧過(guò)去五年中國藥政體系演變的文章，也算蹭流量的文章。如果你見(jiàn)識深刻，立意高遠，請不要看，這組文章估計會(huì )浪費你的寶貴時(shí)間。

本文是這組系列文章的一部分，主要介紹中國大陸地區原輔包關(guān)聯(lián)審評政策演變進(jìn)化的歷程；如果從2016年算起，到如今這段歷程看，這篇文章題目應該是九年風(fēng)雨回顧。為了和其他系列文章保持一致，因此題目沒(méi)有調整。希望此文可以讓制藥同仁經(jīng)常回望走過(guò)的路，以資借鑒。

說(shuō)明：本文所涉及包材，指的是直接接觸藥品的內包材；為了行文方便，以后都稱(chēng)為內包材。

第一部分：原輔包關(guān)聯(lián)審評之前的管理狀態(tài)

A1-原料藥管理狀態(tài)

先看《藥品管理法》對藥品定義規定：

分析：綜合上面信息，目前化學(xué)原料藥在中國大陸地區不是藥品，但是按照藥品管理。

A2-輔料管理狀態(tài)

關(guān)于輔料過(guò)去管理的法規條款，參見(jiàn)下表：

分析：在過(guò)去多個(gè)版本的《藥品注冊管理辦法》中，都提到需要提供輔料合法來(lái)源的證明文件。

A3-內包材管理狀態(tài)

關(guān)于藥品包材過(guò)去管理的法規條款，參見(jiàn)下表：

分析：在實(shí)施原輔包關(guān)聯(lián)審評之前，包材也是實(shí)施注冊制。

第二部分：2016年輔料包材關(guān)聯(lián)審評肇始

20160810，發(fā)布《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》（2016年第134號）。

三、自本公告發(fā)布之日起，藥包材、藥用輔料應按程序（見(jiàn)附件2）與藥品注冊申請關(guān)聯(lián)申報和審評審批，《藥包材及藥用輔料申報資料要求》另行公布。各級食品藥品監督管理部門(mén)不再單獨受理藥包材、藥用輔料注冊申請，不再單獨核發(fā)相關(guān)注冊批準證明文件。

分析：根據2016年134號公告，中國藥政歷史上的原輔包關(guān)聯(lián)審評制度開(kāi)始建立。

第三部分：2017年原輔包關(guān)聯(lián)審評政策全面推進(jìn)

20171130，總局發(fā)布《總局關(guān)于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》 （2017年第146號） 。

為貫徹落實(shí)中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》（廳字〔2017〕42號）與《國務(wù)院關(guān)于取消一批行政許可事項的決定》（國發(fā)〔2017〕46號），取消藥用輔料與直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡(jiǎn)稱(chēng)藥包材）審批，原料藥、藥用輔料和藥包材在審批藥品制劑注冊申請時(shí)一并審評審批。現就有關(guān)事項公告如下：

一、 藥品注冊申請人在中華人民共和國境內提出的注冊分類(lèi)2.2、2.3、2.4、3、4、5類(lèi)藥品制劑申請所使用的原料藥，以及各類(lèi)藥品注冊申請所使用的藥用輔料、藥包材適用于本公告要求。

分析:從這個(gè)文件開(kāi)始，關(guān)聯(lián)審評制度全面覆蓋的原料藥、輔料和包材的每個(gè)領(lǐng)域。

第四部分：2019年原輔包關(guān)聯(lián)審評最全奠基

20190716，國家局發(fā)布《國家藥監局關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評審批和監管工作有關(guān)事宜的公告》 （2019年 第56號）。

一、總體要求 　　

（一）原輔包的使用必須符合藥用要求，主要是指原輔包的質(zhì)量、安全及功能應該滿(mǎn)足藥品制劑的需要。原輔包與藥品制劑關(guān)聯(lián)審評審批由原輔包登記人在登記平臺上登記，藥品制劑注冊申請人提交注冊申請時(shí)與平臺登記資料進(jìn)行關(guān)聯(lián)；因特殊原因無(wú)法在平臺登記的原輔包，也可在藥品制劑注冊申請時(shí)，由藥品制劑注冊申請人一并提供原輔包研究資料。

（三）藥品制劑注冊申請人申報藥品注冊申請時(shí)，需提供原輔包登記號和原輔包登記人的使用授權書(shū)。

（四）藥品制劑注冊申請人或藥品上市許可持有人對藥品質(zhì)量承擔主體責任，根據藥品注冊管理和上市后生產(chǎn)管理的有關(guān)要求，對原輔包供應商質(zhì)量管理體系進(jìn)行審計，保證符合藥用要求。

分析：在2019年這個(gè)最新規定里面，對于原輔包關(guān)聯(lián)審評政策，進(jìn)行了重新梳理和規定。并且，對于已在中國上市藥品中使用的原料藥，允許單獨登記獲得A的登記狀態(tài)。

第五部分：2023年原料藥再注冊的規定

20231013，發(fā)布《國家藥監局關(guān)于化學(xué)原料藥再注冊管理等有關(guān)事項的公告（2023年第129號）》。

一、 總體要求

（一）化學(xué)原料藥按照藥品管理，其登記注冊、補充申請及再注冊申請屬于行政許可事項，藥品監管部門(mén)按照《藥品管理法》《藥品管理法實(shí)施條例》《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規定開(kāi)展審評審批。境內生產(chǎn)化學(xué)原料藥登記人應為化學(xué)原料藥實(shí)際生產(chǎn)企業(yè)，境外生產(chǎn)化學(xué)原料藥登記人應委托中國境內的企業(yè)法人進(jìn)行登記。

分析：根據上面規定，可以得到2個(gè)結論：

---化學(xué)原料藥不是藥品，但是按照藥品管理。

---中國大陸地區，化學(xué)原料藥不允許委托生產(chǎn)，生產(chǎn)企業(yè)就是登記人。

（六）為有序開(kāi)展化學(xué)原料藥再注冊工作，給予一定過(guò)渡期。自本公告發(fā)布之日起，化學(xué)原料藥批準證明文件剩余有效期在6個(gè)月以上的，按照上述第（五）項規定申請再注冊；批準證明文件剩余有效期不滿(mǎn)6個(gè)月或已過(guò)有效期的，登記人應在本公告發(fā)布之日起一年內，向省級藥品監管部門(mén)（或藥審中心）提出再注冊申請。

分析：化學(xué)原料藥登記人需要向所在地省局申請再注冊。

第六部分：2025版藥典的影響探討

影響1-藥典標準適用性問(wèn)題

如果到2025年初，一個(gè)制藥企業(yè)技術(shù)人員還認為，《中國藥典》上的標準會(huì )適用于生產(chǎn)同類(lèi)品種的所有企業(yè)，那就相當荒唐了。藥典收載的質(zhì)量標準僅僅適用于某些生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的品種。如果生產(chǎn)工藝差距較大，質(zhì)量標準就可能不會(huì )適用。

2024年1月1日生效的《藥品標準管理辦法》提到：

第二十五條新版國家藥品標準頒布后，持有人經(jīng)評估其執行的藥品標準不適用新頒布的國家藥品標準有關(guān)要求的，應當開(kāi)展相關(guān)研究工作，按照藥品上市后變更管理相關(guān)規定，向藥品審評中心提出補充申請并提供充分的支持性證據。符合規定的，核準其藥品注冊標準。

第三十一條新版國家藥品標準頒布后，執行藥品注冊標準的，持有人應當及時(shí)開(kāi)展相關(guān)對比研究工作，評估藥品注冊標準的項目、方法、限度是否符合新頒布的國家藥品標準有關(guān)要求。

對于需要變更藥品注冊標準的，持有人應當按照藥品上市后變更管理相關(guān)規定提出補充申請、備案或者報告，并按要求執行。

分析：從上面這2條內容看，藥典收載的質(zhì)量標準適用性，是需要評估確定的。

影響2-輔料的元素雜質(zhì)和殘留溶媒控制要求

◆20250102，發(fā)布《國家藥用輔料標準編寫(xiě)細則》 （2025年版）。關(guān)于輔料中元素雜質(zhì)控制要求，規定如下：

通則0251中規定：藥用輔料殘留溶劑和元素雜質(zhì)的控制應參照相關(guān)通則（通則0861和0862）和ICH的要求，根據藥用輔料的生產(chǎn)工藝和擬應用的制劑需要，對藥用輔料中的殘留溶劑和元素雜質(zhì)進(jìn)行風(fēng)險評估和相應控制，以確保藥用輔料的質(zhì)量、安全及功能滿(mǎn)足制劑的需要。基于風(fēng)險評估確定需要在標準中列入檢查項的，應采用適宜的經(jīng)過(guò)驗證的分析方法檢測。藥用輔料元素雜質(zhì)風(fēng)險評估信息表可用于元素雜質(zhì)風(fēng)險評估與控制的確認。藥品已經(jīng)按照相關(guān)要求進(jìn)行了元素雜質(zhì)評估和控制的，其藥用輔料可不需要再按《中國藥典》藥用輔料品種正文中的元素雜質(zhì)相關(guān)檢查項目（包括重金屬、砷鹽及其他ICH Q3D表5.1中的元素的相應檢查項目）進(jìn)行檢測來(lái)證明符合規定。《中國藥典》藥用輔料品種正文中設置殘留溶劑和元素雜質(zhì)項目與否，藥用輔料均應符合所關(guān)聯(lián)制劑的要求。

◆20250102，發(fā)布《國家藥用輔料標準編寫(xiě)細則（2025年版）》。下面是涉及輔料中殘留溶媒控制要求。

《中國藥典》藥用輔料品種正文在確定是否收載殘留溶劑檢查項時(shí)，可參考如下原則：

①《中國藥典》收載的藥用輔料的殘留溶劑如包含1類(lèi)溶劑（本文中溶劑分類(lèi)均為ICH Q3C最新版本的分類(lèi)，以下同此原則），應在品種正文中設置殘留溶劑檢查項，并列明檢測方法和限度。

如有企業(yè)該品種不涉及上述殘留溶劑，在該項目后增加限制條件，即在相應項目后備注如“（生產(chǎn)工藝中使用或產(chǎn)生時(shí)測定）”。

②《中國藥典》收載的藥用輔料的殘留溶劑如包含2類(lèi)、3類(lèi)，一般不在品種正文中設置殘留溶劑檢查項。

如產(chǎn)品中殘留量較高，或風(fēng)險較高，應在標示項中要求標示相應殘留溶劑，即“【標示】應標示本品中殘留溶劑***的限度”。

如上述殘留溶劑檢測中涉及特殊的前處理方法或測定條件，可在品種正文后的“附”下列出測定方法。

③《中國藥典》收載的藥用輔料的殘留溶劑如為ICH Q3C中沒(méi)有足夠毒理學(xué)數據的溶劑或未列入的溶劑，如環(huán)氧乙烷等，應通過(guò)對溶劑的安全性、產(chǎn)品的使用情況、工藝控制水平以及國內外藥典控制情況進(jìn)行多方評估，必要時(shí)在品種正文中設置檢測項目和限度。

第七部分：疑難問(wèn)題討論

問(wèn)題1-一個(gè)登記號是否包含多種生產(chǎn)工藝？

關(guān)于這個(gè)問(wèn)題，國際上管理要求發(fā)生過(guò)劇烈變化。

◆2018年7月亞硝胺雜質(zhì)事件之前

在此之前，US DMF制度和歐盟ASMF/EDQM CEP申報資料，都允許：在確保關(guān)鍵中間體和API質(zhì)量標準保持一致的情況下，允許一個(gè)申請人在一份DMF中提交多種生產(chǎn)工藝。

◆2018年7月亞硝胺雜質(zhì)事件之后

在亞硝胺雜質(zhì)事件以后，鑒于這個(gè)事件暴露出的弊端，各國都對API申報中包含多種生產(chǎn)工藝的情況進(jìn)行了限制。

2024年3月，EDQM發(fā)布《Content of the dossier for CEP applications for chemical purity and microbiological quality of substances for pharmaceutical use》。其中提到：

Whatever type of manufacturing process is used, alternatives within the same dossier are only allowed if not substantially different. Even if the quality of late stage key intermediates and final substance from the alternative process are not affected in terms of specification and impurity content but the processes are substantially different, they cannot be accepted in the same application. A separate CEP application covering the same substance with the difference(s) explained in a subtitle may need to be submitted for each alternative process.

翻譯：無(wú)論使用哪種類(lèi)型的制造工藝，只有在沒(méi)有實(shí)質(zhì)性差異的情況下，才允許在同一申報資料中使用替代工藝。即使替代工藝的后期關(guān)鍵中間體和最終物質(zhì)的質(zhì)量在標準和雜質(zhì)限度方面不受影響，但工藝存在實(shí)質(zhì)性差異，也不能在同一申請中接受它們。對于每個(gè)替代工藝，可能需要提交涵蓋相同物質(zhì)的單獨CEP申請，并在副標題中解釋這種差異。

◆在國內，2023年7月3日，國家局發(fā)布《化學(xué)原料藥受理審查指南（試行）》提到：

問(wèn)題2-輔料和包材允許委托生產(chǎn)嗎？

這個(gè)問(wèn)題，曾經(jīng)出現過(guò)曙光。20240718，NMPA發(fā)布《國家藥監局綜合司公開(kāi)征求《關(guān)于發(fā)布〈藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規范〉〈藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理規范〉的公告（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)》。其中提到：

但是，到了2025年1月2日，NMPA發(fā)布《國家藥監局關(guān)于發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂）》藥用輔料附錄、藥包材附錄的公告》（2025年第1號）。在這份最新文件中，取消了類(lèi)似描述。

問(wèn)題3-輔料和包材如何規范管理變更？

2025年1月2日，NMPA發(fā)布《國家藥監局關(guān)于發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂）》藥用輔料附錄、藥包材附錄的公告》（2025年第1號），提到：（二）嚴格變更管理。藥用輔料、藥包材生產(chǎn)企業(yè)應當按照藥用輔料附錄、藥包材附錄等要求，建立變更管理體系，根據風(fēng)險確定藥用輔料、藥包材生產(chǎn)過(guò)程中變更的類(lèi)別，開(kāi)展相應研究，由質(zhì)量管理部門(mén)批準后方可實(shí)施，并更新藥審中心原輔包登記平臺信息，及時(shí)告知藥品上市許可持有人。　　

對于可能影響藥用輔料、藥包材質(zhì)量的變更（如生產(chǎn)工藝、原材料來(lái)源、生產(chǎn)場(chǎng)地等變更），應當在研究過(guò)程中與藥品上市許可持有人充分溝通。

但是時(shí)至今日，國家藥監局未發(fā)布針對輔料企業(yè)自身和包材企業(yè)自身的變更指導原則。因此，如果要啟動(dòng)變更，輔料企業(yè)需要參考IPEC變更指南來(lái)評估管理；而藥品包材企業(yè)要參考中國醫藥包裝協(xié)會(huì )指南來(lái)實(shí)施變更管理。

系列文章推薦：

五年風(fēng)雨回顧-藥品管理法

五年風(fēng)雨回顧-藥品生產(chǎn)監督管理辦法

五年風(fēng)雨回顧——藥品標準管理辦法

五年風(fēng)雨回顧——藥品注冊管理辦法

五年風(fēng)雨回顧-藥品上市后變更管理辦法

五年風(fēng)雨回顧-藥品檢查管理辦法

作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。