前天，筆者撰寫(xiě)了《國家藥監局關(guān)于中國藥典實(shí)施公告不能解決所有問(wèn)題》一文，引發(fā)行業(yè)熱議。自然，有朋友反饋不同意見(jiàn)。筆者持開(kāi)放討論態(tài)度。既然筆者對國家局發(fā)布的藥典實(shí)施公告提出質(zhì)疑和建議，自然也允許朋友對我文章中不合理之處進(jìn)行質(zhì)疑。問(wèn)題是，質(zhì)疑要有基本邏輯，而不能硬講硬說(shuō)。

　　2025年3月26日，藥典委官方發(fā)布了《2025年版《中國藥典》實(shí)施有關(guān)事項解讀(一)》，也算一篇很及時(shí)、很重要的法規文獻。筆者不揣冒昧，繼續表達自己看法，和行業(yè)同仁討論藥典實(shí)施具體遇到的問(wèn)題。

　　為了行文順暢以及行文方便，文章行文順序以藥典委文章內容為次序，特此說(shuō)明。

　　一、 國家藥監局 國家衛生健康委關(guān)于頒布2025年版《中華人民共和國藥典》的公告（2025年第29號）中規定2025年版《中國藥典》自2025年10月1日起施行，是否可以提前執行？

　　答：根據國家藥監局 國家衛生健康委關(guān)于頒布2025年版《中華人民共和國藥典》的公告（2025年第29號），2025年版《中國藥典》自2025年10月1日起施行。2025年版《中國藥典》頒布之日至實(shí)施之日期間，可以執行原標準，也可以執行2025年版《中國藥典》，并在說(shuō)明書(shū)中予以注明，在藥品上市后監管（包括抽查檢驗等）時(shí)據此執行。

　　2025年版《中國藥典》實(shí)施之日前生產(chǎn)的藥品，可以繼續上市流通。相關(guān)法律法規或國家藥監局另有要求的，按相關(guān)要求執行。

　　分析：

　　---如果企業(yè)想提前執行2025版《中國藥典》，從法理與合規性方面，沒(méi)有任何問(wèn)題。

　　---然而，企業(yè)如果要執行2025版《中國藥典》，可不是說(shuō)話(huà)這樣簡(jiǎn)單的事情。需要學(xué)習藥典、變更文件、對比方法、培訓員工、測試樣品等工作后，才能規范執行2025版《中國藥典》。

　　---提醒制藥MAH，為了在規定日期以后能規范執行2025版《中國藥典》，需要提前聯(lián)系供應商，確保提前一段時(shí)間（例如一個(gè)月）采購的原輔包都符合2025版《中國藥典》。

　　---提醒制藥MAH，為了在規定日期以后能規范執行2025版《中國藥典》，需要對在庫未使用完畢物料，進(jìn)行評估和對比測試。

　　二、2025年版《中國藥典》實(shí)施后，藥品上市許可持有人應如何開(kāi)展變更工作？

　　答：根據《藥品標準管理辦法》第八條和第三十一條規定，藥品上市許可持有人應當落實(shí)藥品質(zhì)量主體責任，及時(shí)關(guān)注國家藥品標準制定和修訂進(jìn)展，對其生產(chǎn)藥品執行的藥品標準進(jìn)行適用性評估，并開(kāi)展相關(guān)研究工作。

　　2025年版《中國藥典》藥典頒布后，執行藥品注冊標準的，藥品上市許可持有人應當及時(shí)開(kāi)展相關(guān)對比研究工作，評估藥品注冊標準是否符合2025年版《中國藥典》標準有關(guān)要求。對于需要變更藥品注冊標準的，藥品上市許可持有人應當按照藥品上市后變更管理相關(guān)規定提出補充申請、備案或者報告，并按要求執行。

　　經(jīng)評估，涉及審批類(lèi)變更的，應在2025年版《中國藥典》實(shí)施之日前提出，審評審批期間仍可執行原標準；補充申請審批完成后，按批準的內容執行。

　　分析：從內容看，藥典委這個(gè)答復，具有行政法規意義。例如某MAH在2025年9月27日提交了補充申請，國家局下屬CDE在2026年5月1日批準這份補充申請，在這個(gè)過(guò)程中（20250927-20260501），MAH仍然可以執行原標準。

　　如果這樣說(shuō)，凡是涉及質(zhì)量標準的重大變更，企業(yè)只要在2025年10月1日之前提交補充申請，就可以暫時(shí)完成任務(wù)。

　　不過(guò)，藥典委這條解釋?zhuān)欠癖籒MPA認可，還需要待觀(guān)察。

　　三、2025年版《中國藥典》收載的品種正文內容無(wú)變化，是否需要重新對產(chǎn)品進(jìn)行評估？

　　答：需要。即使2025年版《中國藥典》收載的品種正文內容無(wú)變化，但由于品種正文中涉及的凡例和通用技術(shù)要求（通則和總論等）進(jìn)行了增修訂，藥品上市許可持有人需針對2025年版《中國藥典》凡例和通用技術(shù)要求對其產(chǎn)品進(jìn)行相應的評估，確保產(chǎn)品符合2025年版《中國藥典》的有關(guān)要求。

　　分析：筆者對藥典委這個(gè)問(wèn)答體現的科學(xué)精神和工作態(tài)度點(diǎn)贊。

　　因為藥典內容涵蓋凡例、正文、通用技術(shù)要求。在過(guò)去，其實(shí)2020版《中國藥典》凡例也提到了MAH應該評估供應商的元素雜質(zhì)、殘留溶媒和微生物控制等要求。但是有部分MAH裝傻，不規范執行藥典要求；而省局要寬松放過(guò)，因此藥典并未被規范執行。看來(lái)，估計在未來(lái)幾個(gè)月，很多MAH要加班撰寫(xiě)評估報告了。

　　四、 2025年版《中國藥典》中“除另有規定外”的表述，應如何理解？

　　答：2025年版《中國藥典》凡例總則第四條明確，“凡例和通用技術(shù)要求中采用‘除另有規定外’這一用語(yǔ)，表示存在與凡例或通用技術(shù)要求有關(guān)規定不一致的情況時(shí)，則在品種正文中另作規定，并按品種正文執行”。

　　新版《中國藥典》頒布后，藥品上市許可持有人及相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)應及時(shí)評估其所執行的藥品標準與新版藥典凡例、品種正文及其引用的通用技術(shù)要求的適用性。經(jīng)評估，其執行的藥品標準不適用新版《中國藥典》有關(guān)要求的，應按照《藥品注冊管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》以及有關(guān)變更研究技術(shù)指導原則和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范等要求進(jìn)行充分研究和驗證，按相應變更類(lèi)別批準或者備案后實(shí)施。

　　分析：這條內容從邏輯和法理上講，是非常正確的。然而，就現實(shí)情況講，如果某個(gè)品種的藥典正文不全（例如某個(gè)藥材標準正文沒(méi)有收載水分限度），又沒(méi)有及時(shí)被修訂，就會(huì )出現這個(gè)品種必須執行通用技術(shù)要求，但是通用技術(shù)要求不適用這個(gè)品種的尷尬情況。

　　筆者這樣寫(xiě)，不是憑空瞎寫(xiě)。因為某些職業(yè)打假人已經(jīng)注意到技術(shù)標準滯后問(wèn)題，開(kāi)始利用這些漏洞獲利。

　　五、在2025年版《中國藥典》中，ICH Q4B相關(guān)指導原則轉化實(shí)施后，如何執行？

　　答：2025年版《中國藥典》采用“直接協(xié)調”和“并行收載”兩種方式轉化實(shí)施了ICH Q4B涉及的16項相關(guān)檢測方法。其中12項采用“直接協(xié)調”方式協(xié)調，4項采用“并行收載”方式協(xié)調。

　　直接協(xié)調，即在《中國藥典》原文基礎上進(jìn)行修訂或全部接受Q4B的要求，使《中國藥典》相關(guān)內容與Q4B協(xié)調一致。

　　采用直接協(xié)調的檢測方法有：

     （1）0102注射劑【裝量】檢查和0942最低裝量檢查法、

     （2）0923片劑脆碎度檢查法、

     （3）0541電泳法、

     （4）0542毛細管電泳法、

     （5）0982粒度和粒度分布測定法、

     （6）0993堆密度和振實(shí)密度、

     （7）0903不溶性微粒檢查法、

     （8）1105非無(wú)菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計數法（除標準菌株外）、

     （9）1106非無(wú)菌產(chǎn)品微生物限度檢查：控制菌檢查法（除標準菌株外）、

     （10）1107非無(wú)菌藥品微生物限度標準（除標準菌株外）、

     （11）1101無(wú)菌檢查法（除標準菌株外）、

     （12）1143細菌內毒素檢查法。

　　并行收載，即《中國藥典》原收載的方法為“第一法”或“判定法1”，ICH Q4B協(xié)調方法為“第二法”或“判定法2”。新注冊的產(chǎn)品兩種方法可任選其一，并在標準項下標注所采用的方法。已上市品種默認執行“第一法”或“判定法1”，也可以按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》要求，通過(guò)補充申請或備案申請執行“第二法”或“判定法2”。在藥品上市后監管（包括抽查檢驗等）時(shí)按照批準或備案的內容執行。

　　2025年版《中國藥典》收載的0841 熾灼殘渣檢查法，在原《中國藥典》收載方法基礎上并行收載了 ICH Q4B 方法；0921崩解時(shí)限檢查法和 0931 溶出度與釋放度測定法，在原《中國藥典》收載判定法的基礎上并行收載了 ICH Q4B 判定法；2025年版《中國藥典》增加了 0940 單位劑量均勻性檢查法，與 0941 含量均勻度檢查法、制劑通則中重（裝）量差異的要求并行收載。

　　分析：筆者首先對藥典委為了推動(dòng)藥典協(xié)調做出的大量工作表示認可。但是對于這個(gè)問(wèn)題，筆者有三點(diǎn)看法：

　　---首先說(shuō)，藥典委上面提到的藥典協(xié)調工作，還沒(méi)有最后完成。因為在ICH官網(wǎng)上，看不到正式發(fā)布的文本。也就是說(shuō)，是中國藥典委單方面認可對方（ICH Q4協(xié)調文本），而不是歐洲藥典委、美國藥典委、日本藥典委和中國藥典委四方專(zhuān)家在一起，進(jìn)行技術(shù)協(xié)調并達成相互認可的文本。

　　---其次，藥典委上面提到，如果是【并行收載】情形，企業(yè)可以到省局備案？估計藥典委還是沒(méi)有準確把握中國目前藥品變更的判斷原則。對于分析方法從A變成B這種情形，是必須按照重大變更來(lái)申報的。

　　---再次，提醒出口藥品的企業(yè)，藥典委上面提到的【直接協(xié)調】并不意味著(zhù)中國藥典某些技術(shù)文本完全和ICH Q4B協(xié)調后的文本一致，而是存在一定差異的。

　　六、2025年版《中國藥典》0212 藥材和飲片檢定通則中收載了關(guān)于47種禁用農藥、相關(guān)藥材及飲片品種的農藥最大殘留限量、相關(guān)藥材及飲片品種的重金屬及有害元素要求，生產(chǎn)企業(yè)應如何進(jìn)行檢驗？

　　答：2025年版《中國藥典》0212 藥材和飲片檢定通則中的相關(guān)規定是對中藥質(zhì)量的通用要求，相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)應以確保中藥質(zhì)量、不得檢出相應外源性有害物質(zhì)（不超出相關(guān)限度）為基本原則。生產(chǎn)企業(yè)應根據風(fēng)險程度制定檢驗放行策略，確保產(chǎn)品符合相關(guān)要求。

　　分析： 藥典委對這個(gè)問(wèn)題答復和2020版《中國藥典》執行時(shí)遇到的類(lèi)似問(wèn)題，采取了相同態(tài)度；不是要求企業(yè)必須批批檢測，而是進(jìn)行市場(chǎng)調查、充分科學(xué)評估后選擇合適策略。

　　七、生物制品的異常毒性檢查應如何執行？

　　答：借鑒國際上對異常毒性檢查監管理念的轉變和做法，2025年版《中國藥典》（三部）在“人用疫苗總論”、“人用重組DNA蛋白制品總論”、“人用重組單克隆抗體制品總論”、“人用聚乙二醇化重組蛋白及多肽制品總論”、“人用基因治療制品總論”等5個(gè)總論中增加了“根據制品風(fēng)險評估結果或本身質(zhì)量屬性特點(diǎn)確定質(zhì)量標準中是否設置異常毒性檢查項目”的表述。

　　2025年版《中國藥典》（三部）在品種正文中仍然保留了異常毒性檢查項，并在凡例中對如何執行異常毒性檢查提出了明確要求，即：品種正文設有異常毒性項目的，生產(chǎn)企業(yè)可結合風(fēng)險評估結果與質(zhì)量控制策略，不作為每批放行的必檢項目，但仍需不定期檢查；當發(fā)生藥學(xué)重大變更時(shí)必須檢驗足夠批次，以確定變更后制品的安全性；該品種的某個(gè)制品本身質(zhì)量屬性不適合進(jìn)行異常毒性檢查的，在提供充分依據并經(jīng)過(guò)評估的基礎上，經(jīng)批準可以不做該項檢查。

　　凡例中關(guān)于在制品放行檢驗時(shí)可根據具體情況減少異常毒性檢查的表述，是藥品上市許可持有人的自主行為，無(wú)需另行審批◆。本版藥典品種正文有異常毒性項目而藥品上市許可持有人經(jīng)評估認為某制品無(wú)需在注冊標準中設置異常毒性項目的，可以按照《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)程序辦理，在經(jīng)核準的藥品標準中注明，檢驗時(shí)可不做該項檢查。

　　凡例中關(guān)于“經(jīng)批準可不做該項檢查”，僅針對制品本身質(zhì)量屬性不適合進(jìn)行異常毒性檢查的情形，需要在提交制品上市注冊申請時(shí)考慮，而非增加新的許可事項。本版藥典品種正文有異常毒性項目而某制品本身質(zhì)量屬性不適合進(jìn)行異常毒性檢查的，可以在經(jīng)核準的藥品標準中注明，檢驗時(shí)可不做該項檢查。

　　2025年版《中國藥典》（三部）品種正文設有異常毒性項目的，無(wú)論制品放行檢驗時(shí)是否進(jìn)行異常毒性檢查，除本身質(zhì)量屬性不適合進(jìn)行異常毒性檢查的制品外，其他生物制品如開(kāi)展異常毒性檢查，檢驗結果均應符合規定。

　　確認放行檢驗時(shí)是否可減少異常毒性檢查需要做的工作，包括但不限于匯總分析歷年來(lái)生產(chǎn)企業(yè)GMP執行情況、GMP檢查情況和制品批簽發(fā)情況，以及可能與制品質(zhì)量相關(guān)的臨床不良反應情況等；還要對制品的質(zhì)量控制策略進(jìn)行分析，確認現有的質(zhì)量控制措施是否能全面控制制品質(zhì)量。藥品上市許可持有人需綜合分析上述情況，以決定是否可以減少異常毒性檢查。經(jīng)評估確認可減少異常毒性檢查的，藥品上市許可持有人應制定適宜的異常毒性檢查方案以確保制品質(zhì)量。

　　藥品檢驗機構將根據藥品上市許可持有人對制品減免異常毒性檢查的情況，相應調整注冊檢驗、批簽發(fā)檢驗等的檢驗策略。

　　分析：

　　---在多年前國際主流藥典和國際著(zhù)名監管機構取消異常毒性項目后，中國藥典終于也采取了行動(dòng)。

　　---上面提到了一些支持取消或者減少檢測頻率的建議，需要MAH好好研究并實(shí)施。

　　---估計某些省局會(huì )出臺本省對此類(lèi)變更備案的模板和技術(shù)要求。

　　八、預防類(lèi)生物制品是否可以與治療類(lèi)生物制品共線(xiàn)分裝？

　　答：隨著(zhù)近年來(lái)生物技術(shù)的蓬勃發(fā)展，新型生物制品不斷上市，為滿(mǎn)足新生物制品發(fā)展的要求，本版藥典三部“生物制品分包裝及貯運管理”通則中不再明確要求預防類(lèi)生物制品與治療類(lèi)生物制品不得共線(xiàn)分裝，但這并不意味著(zhù)降低了對生物制品共線(xiàn)分裝管理的要求。

　　《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010版）》規定，生物制品（如卡介苗或其他活性微生物制備而成的藥品），必須采用專(zhuān)用和獨立的廠(chǎng)房、生產(chǎn)設施和設備。考慮到預防類(lèi)生物制品的特殊性，預防類(lèi)生物制品與治療類(lèi)生物制品原則上不得共線(xiàn)分裝。確需共線(xiàn)分裝的，應按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010版）》等相關(guān)要求執行，要全面貫徹質(zhì)量風(fēng)險管理理念，充分準確地理解和把握預防類(lèi)生物制品與治療類(lèi)生物制品共線(xiàn)分裝的危害、暴露和風(fēng)險的關(guān)系，綜合考慮制品的特性、生產(chǎn)過(guò)程、預定用途、廠(chǎng)房設施與設備等多種因素，評估共線(xiàn)生產(chǎn)的可行性。經(jīng)評估可以使用同一分裝間和分裝、凍干設施進(jìn)行分裝、凍干的，應按照《藥品管理法》等相關(guān)要求依法依規辦理。

　　分析：

　　---藥典三部凡例和三部《生物制品分包裝及貯運管理》取消類(lèi)似共線(xiàn)管理規定是合理的，因為類(lèi)似規定在2010版GMP通則、2010版GMP附錄3和附錄、2023年CFDI發(fā)布的共線(xiàn)評估指南中，多次介紹了評估要求和思路。

　　---這個(gè)問(wèn)題也釋放了一個(gè)具體信號：預防類(lèi)生物制品與治療類(lèi)生物制品原則上不得共線(xiàn)分裝。如何把握，需要MAH自己細品。

　　九、2025年版《中國藥典》頒布后，藥包材標準如何執行？

　　答：2025年版《中國藥典》頒布后，2020年版《中國藥典》和以《關(guān)于發(fā)布YBB 00032005－2015〈鈉鈣玻璃輸液瓶〉等130項直接接觸藥品的包裝材料和容器國家標準的公告》 （2015年 第164號）形式發(fā)布的標準（以下簡(jiǎn)稱(chēng)2015版YBB標準）中對應的方法類(lèi)藥包材標準，均以2025年版《中國藥典》為準◆。對比表詳見(jiàn)2025年版《中國藥典》中的“本版藥典（四部）與原藥包材通用檢測方法對照”。

　　藥包材企業(yè)應在確定藥包材符合預期藥用要求的基礎上， 遵照關(guān)聯(lián)審評的相關(guān)規定，參考2025年版《中國藥典》藥包材相關(guān)指導原則和2015版YBB標準中的品種標準，確定質(zhì)量標準，進(jìn)行質(zhì)量控制。

　　藥包材企業(yè)為符合2025年版《中國藥典》要求而進(jìn)行的藥包材標準變更，僅涉及變更藥包材標準且該標準滿(mǎn)足《中國藥典》要求的，可將更新的藥包材標準在年報中體現，年報中應包括標準全文（含標準編號）、必要的驗證數據和自檢報告等，并及時(shí)通知相關(guān)藥品上市許可持有人。藥品上市許可持有人接到上述通知后，應及時(shí)就相應變更對藥品制劑質(zhì)量的影響情況進(jìn)行評估或研究，并按照《關(guān)于實(shí)施2025年版<中華人民共和國藥典>有關(guān)事宜的公告》和關(guān)聯(lián)審評的有關(guān)要求執行。

　　分析：

　　---在2024年底，中國藥典四部凡例發(fā)布草案時(shí)，對于藥品包材標準如何執行，給出建議---另行規定。看來(lái)，這個(gè)問(wèn)答是回應那個(gè)另行規定。

　　---企業(yè)放棄YBB標準的思維，擁抱中國藥典2025版的時(shí)刻到來(lái)了。

　　---如果藥包材企業(yè)需要發(fā)起變更，給出了一個(gè)很好的指示---提交年報。

　　十、2025年版《中國藥典》頒布后，藥用輔料標準如何執行？

　　答：制劑生產(chǎn)使用的藥用輔料應符合國家藥品監督管理部門(mén)的有關(guān)規定，以及2025年版《中國藥典》通則0251藥用輔料的有關(guān)要求。對于聲稱(chēng)符合《中國藥典》的藥用輔料必須符合《中國藥典》的相應標準，如本版藥典收載的藥用輔料標準不能滿(mǎn)足某一制劑的需求，或本版藥典尚未收載某一藥用輔料標準，在制劑研發(fā)和上市后變更研究中可選擇適宜的藥用輔料，并制定相應的標準。

　　藥用輔料企業(yè)為符合2025年版《中國藥典》要求而進(jìn)行的藥用輔料標準變更，僅涉及變更藥用輔料標準且該標準滿(mǎn)足《中國藥典》要求的，可將更新的藥用輔料標準在年報中體現，年報中應包括更新后的標準全文和標準編號，以及必要的驗證數據和自檢報告等，及時(shí)通知相關(guān)藥品上市許可持有人。藥品上市許可持有人應及時(shí)就相應變更對藥品制劑質(zhì)量的影響情況進(jìn)行評估或研究，并按照《關(guān)于實(shí)施2025年版〈中華人民共和國藥典〉有關(guān)事宜的公告》和關(guān)聯(lián)審評的有關(guān)要求執行。

　　分析：

　　---對于輔料企業(yè)發(fā)起變更的申報路徑說(shuō)清了，就是提交年報。

　　---這個(gè)問(wèn)答也告訴MAH和輔料企業(yè)，如果藥典標準不適用于制劑需求，應該執行輔料企業(yè)自己的登記標準。

      作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。