2018年4月24日,FDA宣布所有新型III型藥物主文件（DMF）申請(qǐng)，以及現(xiàn)有DMFs的所有文件，以電子通用技術(shù)文件（eCTD）格式進(jìn)行提交，將延長(zhǎng)一年，也就是從原來規(guī)定的2018年5月5日延期到2019年5月5日。這已經(jīng)是FDA第二次延長(zhǎng)這一期限，去年，F(xiàn)DA同樣在最初的2017年5月5日截止日期前幾周宣布將eCTD強(qiáng)制實(shí)施期限延長(zhǎng)一年。（如下圖1）
圖1 指南文件兩次更新內(nèi)容
一般來講，DMF根據(jù)申報(bào)的對(duì)象不同，可以分為以下五種，此次延期的就是 III型-包裝材料，在FDA指南《電子格式的法規(guī)提交 - 使用eCTD來提交人用藥物產(chǎn)品申請(qǐng)和相關(guān)資料》（Providing Regulatory Submissions in Electronic Format — Certain Human Pharmaceutical Product Applications and Related Submissions Using the eCTD Specifications）中對(duì)此次延期作了更新（圖1）
I 型：組織與人員、設(shè)施與設(shè)備和標(biāo)準(zhǔn)操作程序；
II型：原料藥、中間產(chǎn)品及其原料，制劑藥；
III型：包裝材料——容器；
IV型：賦形劑，著色劑，香料及其原料；
V型：可被FDA接受的其它信息；
eCTD實(shí)施背景介紹
eCTD的全稱是Electronic Common Technical Document，即電子的CTD，其格式是由紙質(zhì)提交一步步發(fā)展而來（圖2）
圖2 電子申報(bào)的發(fā)展歷程（來自丁香園）
2003年，ICH頒布了eCTD的指導(dǎo)文件,試行eCTD格式的電子申報(bào)，此后歐盟、美國(guó)、日本等地紛紛開始試行，到目前為止，全世界已有40多個(gè)國(guó)家地區(qū)推行了eCTD。
eCTD與傳統(tǒng)的紙質(zhì)遞交相比，具有高效率、方便查看/導(dǎo)航、可快速溯源、實(shí)現(xiàn)生命周期管理、節(jié)約紙張等優(yōu)勢(shì)，正在成為全球藥品注冊(cè)申報(bào)的重要趨勢(shì)，eCTD的格式包含了CTD格式內(nèi)容+模塊1（圖3）。模塊1的內(nèi)容及要求根據(jù)申報(bào)的國(guó)家和地區(qū)各不相同，模塊2-4國(guó)際通用。
圖3 eCTD格式
美國(guó)FDA在2005年發(fā)布了eCTD格式的基本要求，鼓勵(lì)藥品企業(yè)通過電子形式提交注冊(cè)申請(qǐng)。2012年，“FDA安全與創(chuàng)新法案”(FDASIA)授權(quán)FDA要求藥品和生物制劑企業(yè)使用特定的電子格式向該機(jī)構(gòu)提交材料。然而，為了達(dá)到使用特定的電子格式的要求，F(xiàn)DA必須在發(fā)布完整的指導(dǎo)準(zhǔn)則24個(gè)月后給行業(yè)訂出要求的標(biāo)準(zhǔn)和時(shí)間表。
2015年5月，F(xiàn)DA發(fā)布指南《電子格式的法規(guī)提交 - 使用eCTD來提交人用藥物產(chǎn)品申請(qǐng)和相關(guān)資料》，要求對(duì)新藥申請(qǐng)（NDAs），仿制藥申請(qǐng)（ANDA），生物制品申請(qǐng)（BLA）和主文件（Master Files）使用eCTD格式，指南中還對(duì)各種不同類型的申請(qǐng)強(qiáng)制執(zhí)行eCTD的時(shí)間作了規(guī)定。2017年4月，F(xiàn)DA延遲了藥物主文件（DMF）和生物制品文件（BPF）以eCTD格式提交的要求，新的日期為2018年5月5日，當(dāng)時(shí)FDA的官方解釋是制藥企業(yè)反饋，按照2017年5月5日這個(gè)時(shí)間期限，藥物主文件若采用eCTD提交，可能帶來主文件提交失敗率升高，從而導(dǎo)致FDA審評(píng)流程放慢。
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申報(bào)類型 |
執(zhí)行起始日期 （2015年5月版） |
執(zhí)行起始日期 執(zhí)行起始日期 （2017年4月更新版） （2018年4月更新版） |
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NDA |
2017-05-05 |
2017-05-05 2017-05-05 |
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NDA |
2017-05-05 |
2017-05-05 2017-05-05 |
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BLA |
2017-05-05 |
2017-05-05 2017-05-05 |
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Master Files |
2017-05-05 |
2018-05-05 2019-05-05（III型） |
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商業(yè)IND |
2018-05-05 |
2018-05-05 2018-05-05 |
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時(shí)隔一年， FDA第二次延長(zhǎng)最后期限。這一次，F(xiàn)DA表示截止日期的延長(zhǎng)是因?yàn)镈MF用eCTD提交拒絕率非常高；FDA還進(jìn)一步解釋說，“因?yàn)镮II型DMFs通常提供有關(guān)包裝或包裝材料的信息，以支持NDAS，ANDA，或BLAS申請(qǐng)。如果申請(qǐng)人因?yàn)椴捎胑CTD原因應(yīng)該提交或不再提交eCTD形式的DMF，這可能導(dǎo)致藥物供應(yīng)中斷。”因此這次延期只適用于III型的DMFs。
隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)發(fā)展，各國(guó)藥政機(jī)構(gòu)為了節(jié)省儲(chǔ)存空間，推動(dòng)工作效率提升，都不斷推出eCTD等電子申報(bào)形式。目前中國(guó)CNDA也開始啟動(dòng)eCTD工作流程。隨著工作的持續(xù)推進(jìn)，也會(huì)遇到很多疑難問題。希望此文可以為中國(guó)藥政機(jī)構(gòu)提供借鑒。
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專家，在無(wú)菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。
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