2018年12月，FDA發(fā)布了最新的生物類似藥開發(fā)及生物制品價格競爭與創(chuàng)新法案（BPCI）問答，該問答指南修訂了2015年4月頒布的《生物類似藥：關于2009年版〈生物制品價格競爭與創(chuàng)新法案〉實施辦法的問答》以及之后的其它問答，筆者對其中的內容作了翻譯和整理：
相關閱讀：《域外傳珍 | FDA生物類似藥開發(fā)及生物制品價格競爭與創(chuàng)新法案（BPCI）問答之一》
★ 問題：I.9。是否需要評估生物制品有可能延緩心臟復極的臨床研究(QT/QTc研究)或藥物-藥物之間相互作用的研究，以確保擬申報生物相似藥的批準?
答：I.9。：一般情況下，擬申報生物類似藥可能依賴FDA之前確定的參照藥的安全性、純度及效能，包括任何的臨床QT/QTc間期延長、心律失常電位及藥物-藥物相互作用。根據PHS法案351(k)部分，如果參照藥不需要這些研究，那么擬申報生物類似藥批準時一般不需要這些數據。然而,如果已經要求參照藥BLA持有者根據FD&C法505(o)(3)部分進行上市后研究或臨床試驗，以評估或確定與QT/QTc研究或藥物-藥物相互作用研究有關的某一風險,而且這些研究尚未完成,那么FDA可能要求生物類似藥申請人在適當的情況下實施類似上市后要求。
★ 問題：I.10。為支持351(k)申請而進行的比較臨床PK和/或PD研究中使用的生物制品，主辦方應以何種方式保存留其留樣，需要保存多長時間?
答：I.10。：留樣是用于實際研究中測試產品的鑒別，確認研究中結果的有效性和可靠性，并便于研究結束后出現的進一步后續(xù)問題的調查。FDA建議擬申報生物類似藥的主辦方對以下留樣保存至少5年：參照藥和擬申報生物類似藥用于支持按照PHS法案351(k)的部分提交的比較臨床PK / PD研究 (或其他臨床研究，其中收集PK或PD樣本，主要目的是評估PK的相似性)。對于三種路徑的PK相似度研究，除了擬申報生物類似藥要留樣外，還應保留兩種對照品的樣品。
對于大多數蛋白質治療產品，FDA建議主辦方保留以下數量和劑量單位的產品，期望這些數量和劑量單位足以用最先進的分析方法進行評估：
• 按照每個單位內的產品的總量，每種擬申報生物類似藥，參照藥，對照品（如適用），最少要10個劑量單位。一般來說，提供的產品總量質量上等于或大于200毫克，體積上等于或大于10毫升
FDA建議主辦方在以下情況下與審核部門聯系，討論留樣量的適當數量：
• 質量等于或大于200mg，體積等于或大于10ml的產品，需要大量的劑量單位。
• 不是蛋白質治療產品的生物制劑。
★ 問題：I.11。此問題已被撤回。有關數據外推的信息，請參閱FDA指南《證明與參照藥具有生物相似性的科學考慮要點》
★ 問題：I.12。此問題已被撤回。
★ 問題：I.13。351(k)申請中有關FDA先前確定的關于參照藥是安全、純凈和有效的"公開可獲得的信息"由什么構成？
答：I.13。：在此范圍內的"公開可得信息"一般包括在BLA的"action package"中的信息類型(見FD&C法案第505(l)(2)(C)條)。然而，FDA指出，提交的公開可用信息比BLA參照藥"action package"中的信息少，一般不會被視為可接受的351(k)申請?zhí)峤换蚺鷾实恼系K。
FDA打算在其網站上公布FDA先前認定的某些生物產品是安全、純凈和有效的信息，以便促進生物類似的開發(fā)項目和351(k)申請的提交。然而，我們指出，FDA在此背景下發(fā)布的公開信息不一定包括所有的信息，那些信息會應《信息自由法》要求而另行披露。
★ 問題：I.14。申請人可否在最初的351(k)申請中，確定其擬申報產品與參照藥之間的互換性?
答：I.14。：是的。更多信息，參見FDA指南草案"證實與參照藥可互換性的注意事項"。
★ 問題：I.15。根據《兒科研究公平法案》(PREA)是否需要對一種擬開發(fā)的生物類似藥進行兒科評估?
答：I.15。根據兒科研究公平法案(PREA)( FD&C法505 B部分),所有新活性成分,新適應癥,新劑型、新劑量方案,或新給藥途徑的申請應包含一個兒科評估來支持聲明的適應癥的劑量、安全性和有效性，除非該要求豁免、延期或不適用。
FD&C法505 b (n)部分規(guī)定, 根據兒科研究公平法案（PREA），未確定可與參照藥互換的生物類似產品被視為具有"新活性成分"，除非豁免或延期，否則需要進行兒科評估。根據該法令，一種可互換的產品不被視為PREA法案中規(guī)定的具有"新的活性成分"。然而，如果申請人首先想申請生物類似產品的許可，申請人必須解決其不可互換的生物類似產品適用的PREA要求，即使其最終打算隨后申請該產品作為可互換產品的許可。參見指南草案：關于生物類似開發(fā)和BPCI法的新修訂的Q&As草案（修訂2）
★ ?問題：I.16。擬申報生物類似產品申請者如何能滿足PREA下兒科評估的要求。
FDA鼓勵預期的生物類似申請者在產品開發(fā)過程中盡早提交兒科研究計劃。如果擬申報產品沒有主動的IND，并且主辦方打算進行比較臨床研究作為其開發(fā)計劃的一部分，那么初始的兒科研究計劃(PSP)應該作為pre-IND提交。在這種情況下，FDA鼓勵主辦方在提交初始PSP之前與FDA會面，討論計劃開發(fā)項目的細節(jié)。希望主辦方在啟動其生物類似開發(fā)項目的任何比較臨床研究之前提交初始的PSP。更多信息，請參閱本指南問答I.17。也可參見行業(yè)指南草案《兒科研究計劃：提交初步兒科研究計劃和修訂兒科研究計劃的內容和流程（2016年3月）》
★ 問題：I.17。擬申請生物類似產品的申請人應于何時提交初步兒科研究計劃(PSP)?
答：I.17。： 聯邦食品、藥物和化妝品法案第505 b(e) 條款，要求申請人根據《兒科研究權益法案》(PREA)在臨床Ⅱ期末會議(EOP2)之后不遲于60天或在FDA和申請人約定的一個時間提交最初的兒科研究計劃(PSP)。FDASIA條款自2013年1月5日起生效。FDA已經發(fā)布了關于PSP流程的指南草案，包括PSP提交的時間。
FD&C法案的505B(e)(2)(C)和505B(e)(3)條規(guī)定了申請人與FDA就初始PSP達成協議的過程，該過程最長可達210天。鑒于該過程可能的長度,并且擬申報生物類似產品沒有EOP2會議的情況下,FDA建議，如果主辦方沒有開展旨在滿足PHS法案351(k)(2)(a)(i)(i)(cc)要求的比較臨床研究,主辦方應盡可行地提交一個初始PSP,但不晚于開始研究的前210天。這是為了在研究開始前提供足夠的時間與FDA就最初的PSP達成協議。根據臨床項目的細節(jié)，在開發(fā)早期提交初始PSP可能是合適的。FDA鼓勵主辦方在提交初始PSP之前與FDA會面，討論計劃開發(fā)計劃的細節(jié)。
關于PSP提交的其它的指南，包括PSP的模板，請參考http：//www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources /ucm049867.htm. 初始PSP提交后，主辦方必須按照FD&C法案第505B(e)(2)-(3)條的要求，與FDA合作，及時就該計劃達成協議。應該注意的是，在最初的PSP中請求的延遲或豁免在產品獲得許可之前不會被正式批準或拒絕。
★ 問題：I. 18。擬注射用的生物產品，申請人如何證明擬申報生物類似產品與參照藥具有相同的"劑型"?
答：I.18。：根據PHS法案第351(k)(2)(A)(i)(IV)條，申請人必須證明擬申報類似或可互換產品的劑型與參照藥的劑型相同。為了實施這一法定規(guī)定，FDA認為劑型是包含活性和非活性成分遞送一定產品劑量的物理表現。在擬注射的生物類似產品中，FDA認為"注射液"(如溶液)與"用于注射"(如凍干粉)是不同的劑型。因此，如果參照藥是"注射液"，即使申請人證明擬申報生物類似產品，其構成或重組時能夠滿足擬申報生物類似產品申請時其他要求，申請人也不能獲得擬申報生物相似"用于注射"的許可。
根據PHS法案第351(k)(2)(A)(i)(IV)條，FDA還認為擬注射產品的乳劑和懸浮液是不同的劑型。脂質體、脂質復合物和具有緩釋特性的產品由于其獨特的組成而呈現出特殊的場景，預期的申請者如需要進一步的信息，請與FDA聯系。
但應注意的是，本解釋僅適用于PHS法案第351(k)(2)(A)(i)(IV)條對于同樣的劑型。例如,這個解釋不應被申請人引用到根據FD&C法505(c)部分對新藥的申請或者根據PHS法案351(a)部分對BLA批準的申請時，確定否應該提交單獨的申請并且對不同的劑型評估單獨收費。
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。
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