在雙十一的周五，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司再次公開(kāi)征求《中藥注冊(cè)管理專(zhuān)門(mén)規(guī)定（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)》，在間隔2年之后，再次對(duì)這份中藥的法規(guī)文件進(jìn)行征集意見(jiàn)。筆者將梳理法規(guī)演變歷史，仔細(xì)剖析文件要點(diǎn)，希望可以為中藥制藥同仁解疑。

       第一部分：《中藥注冊(cè)管理專(zhuān)門(mén)規(guī)定》的演變情況

       這份對(duì)于中藥行業(yè)非常重要的文件，不是第一次出現(xiàn)在中國(guó)中藥研發(fā)和注冊(cè)人員視野中。2008年1月7日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》，應(yīng)該是這份重要文件的第一次正式面世。

       2020年4月30日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司公開(kāi)征求《中藥注冊(cè)管理專(zhuān)門(mén)規(guī)定（征求意見(jiàn)稿）》等6個(gè)文件意見(jiàn)》，其中附件1就是《中藥注冊(cè)管理專(zhuān)門(mén)規(guī)定（征求意見(jiàn)稿）》。然而，這次征集意見(jiàn)的很多文件，例如中藥申報(bào)資料要求、已上市中藥變更指導(dǎo)原則和申報(bào)資料要求等文件，都先后修訂定稿。只有這份重要的文件沒(méi)有下文。

       2022年11月3日，國(guó)家藥監(jiān)局召開(kāi)中藥管理戰(zhàn)略決策專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì)會(huì)議。其中，著重提到：會(huì)議立足于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展，圍繞《中藥注冊(cè)管理專(zhuān)門(mén)規(guī)定（征求意見(jiàn)稿）》及強(qiáng)化中藥監(jiān)管具體措施等，邀請(qǐng)委員們把脈問(wèn)診。

       2022年11月11日，NMPA發(fā)布《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司再次公開(kāi)征求《中藥注冊(cè)管理專(zhuān)門(mén)規(guī)定（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)》，對(duì)這份重要文件再次征集意見(jiàn)。預(yù)期在2023年初會(huì)修訂定稿。

       第二部分：兩次修訂整體情況對(duì)比

       將2020年修訂稿和2022年修訂稿，對(duì)比解析如下：

       從上面信息可以看出，經(jīng)過(guò)各位專(zhuān)家和行業(yè)的積極反饋，這份草案歷經(jīng)2年的修訂，內(nèi)容增加了不少。

       第三部分：最新征集意見(jiàn)稿關(guān)鍵條款解析

       3.1-鼓勵(lì)中藥的傳統(tǒng)繼承和創(chuàng)新

       第二條提到：中藥的研制應(yīng)當(dāng)注重體現(xiàn)中醫(yī)藥原創(chuàng)思維及整體觀，鼓勵(lì)運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和傳統(tǒng)中藥研究方法研究、開(kāi)發(fā)中藥。支持研制基于古代經(jīng)典名方、名老中醫(yī)方、醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制的中藥制劑（以下簡(jiǎn)稱(chēng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑）等具有豐富中醫(yī)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的中藥新藥；支持研制對(duì)人體具有多靶向系統(tǒng)性調(diào)節(jié)干預(yù)功能等的中藥新藥，鼓勵(lì)用科學(xué)原理闡釋中藥的作用機(jī)理。

       解析：

       從上面內(nèi)容看，針對(duì)在實(shí)踐中被證明行之有效的名老中醫(yī)驗(yàn)方等資源，在未來(lái)會(huì)獲得更多支持力度，并成為中藥研發(fā)領(lǐng)域值得關(guān)注的一點(diǎn)。

       針對(duì)從臨床實(shí)踐中探索發(fā)現(xiàn)的中藥新藥，提出期望：應(yīng)當(dāng)在總結(jié)個(gè)體用藥經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，經(jīng)臨床實(shí)踐逐步明確功能主治、適用人群、給藥方案和臨床獲益，形成固定處方。鼓勵(lì)在中醫(yī)臨床實(shí)踐過(guò)程中開(kāi)展高質(zhì)量的人用經(jīng)驗(yàn)研究，明確中藥臨床定位和臨床價(jià)值，基于科學(xué)方法不斷分析總結(jié)，獲得支持注冊(cè)的充分證據(jù)。

       另外，支持研制對(duì)人體具有多靶向系統(tǒng)性調(diào)節(jié)干預(yù)功能等的中藥新藥。但是此類(lèi)中藥新藥的研發(fā)，需要更多基礎(chǔ)研究和多學(xué)科技術(shù)團(tuán)隊(duì)參加，才有可能取得成果。

       3.2-鼓勵(lì)對(duì)于中藥療效科學(xué)評(píng)價(jià)，積極采用RWD

       文件第七條提到：對(duì)疾病痊愈或延緩發(fā)展、病情或癥狀改善、患者與疾病相關(guān)的機(jī)體功能或生活質(zhì)量改善、與化學(xué)藥品等合用增效減毒或減少毒副作用明顯的化學(xué)藥品使用劑量等情形的評(píng)價(jià)，均可用于中藥的療效評(píng)價(jià)。

       鼓勵(lì)采用真實(shí)世界研究、以患者為中心的藥物研發(fā)、適應(yīng)性設(shè)計(jì)、富集設(shè)計(jì)等新工具、新方法用于中藥療效評(píng)價(jià)。

       解析：

       中藥和化藥合用產(chǎn)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)過(guò)科學(xué)分析，可以用于中藥療效評(píng)價(jià)。將極大的促進(jìn)中藥臨床證據(jù)的積累。

       積極鼓勵(lì)采用真實(shí)世界證據(jù)。為此，CDE已經(jīng)發(fā)布多份指導(dǎo)原則，例如《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》、《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》。

       3.3-強(qiáng)調(diào)中藥研發(fā)全過(guò)程管理

       草案第九條提到：注冊(cè)申請(qǐng)人（以下簡(jiǎn)稱(chēng)申請(qǐng)人）研制中藥應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)中藥材、中藥飲片的源頭質(zhì)量控制，開(kāi)展藥材資源評(píng)估，保證中藥材來(lái)源可追溯，明確藥材基原、產(chǎn)地、采收期等。加強(qiáng)生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量控制，保持批間質(zhì)量的穩(wěn)定可控。中藥處方藥味可經(jīng)質(zhì)量均一化處理后投料。

       解析：這一條和目前國(guó)家藥監(jiān)局積極推進(jìn)行業(yè)治理有關(guān)。中藥項(xiàng)目研發(fā)周期長(zhǎng)、研發(fā)內(nèi)容多；如果申請(qǐng)人不能在項(xiàng)目早期有整體思維和全局意識(shí)，到后期再規(guī)范研發(fā)行為，估計(jì)會(huì)浪費(fèi)很多研發(fā)資源。

       3.4-重視臨床價(jià)值和社會(huì)需求在審評(píng)中的作用

       草案第十六條提到：對(duì)臨床定位清晰且具有明顯臨床價(jià)值的以下情形中藥新藥等的注冊(cè)申請(qǐng)實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批：

       （一）用于重大疾病、罕見(jiàn)病防治；（二）臨床急需而市場(chǎng)短缺；（三）兒童用藥；（四）物質(zhì)基本清楚、藥物作用機(jī)理基本明確。

       草案第十七條提到：對(duì)于治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病以及國(guó)務(wù)院衛(wèi)生健康或中醫(yī)藥主管部門(mén)認(rèn)定急需的中藥，藥物臨床試驗(yàn)已有數(shù)據(jù)或高質(zhì)量中藥人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)顯示療效并能預(yù)測(cè)其臨床價(jià)值的，可以附條件批準(zhǔn)。

       草案第十八條提到：在發(fā)生突發(fā)公共衛(wèi)生事件時(shí)，可以對(duì)運(yùn)用人用經(jīng)驗(yàn)的中藥實(shí)施特別審批。

       解析：從上面的政策內(nèi)容看，導(dǎo)向意味明顯。中藥企業(yè)應(yīng)該多瞄準(zhǔn)上述類(lèi)別藥品，啟動(dòng)研發(fā)項(xiàng)目。企業(yè)應(yīng)該對(duì)自己產(chǎn)品建立戰(zhàn)略意識(shí)，積極開(kāi)展上市后研究，積累和拓展相關(guān)領(lǐng)域經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)。一旦有類(lèi)似情形，可以積極開(kāi)展相關(guān)注冊(cè)工作。

       3.5-重視中藥的人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的合理應(yīng)用

       中藥作為中華民族的優(yōu)秀歷史遺產(chǎn)，有悠久的使用歷史。基于此，在草案的第三章，專(zhuān)門(mén)介紹了如何合理應(yīng)用人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)。

       其中，專(zhuān)門(mén)對(duì)證據(jù)的合規(guī)性進(jìn)行了明確要求：申請(qǐng)人可以多途徑收集整理人用經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)對(duì)資料的真實(shí)性、可溯源性負(fù)責(zé)，人用經(jīng)驗(yàn)的規(guī)范收集整理與評(píng)估應(yīng)當(dāng)符合有關(guān)要求。作為支持注冊(cè)申請(qǐng)關(guān)鍵證據(jù)的人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，應(yīng)當(dāng)由藥品監(jiān)督管理部門(mén)按照相關(guān)程序組織開(kāi)展相應(yīng)的藥品注冊(cè)核查。

       3.6-對(duì)于中藥創(chuàng)新藥的某些技術(shù)要求更明確

       在草案第四章，專(zhuān)門(mén)介紹對(duì)于中藥創(chuàng)新藥的監(jiān)管要求。其中，對(duì)于中藥藥效成分的要求如下：中藥提取物及其制劑應(yīng)當(dāng)具有充分的立題依據(jù)，開(kāi)展有效性、安全性和質(zhì)量可控性研究。應(yīng)當(dāng)研究確定合理的制備工藝。應(yīng)當(dāng)研究明確所含大類(lèi)成份的結(jié)構(gòu)類(lèi)型及主要成份的結(jié)構(gòu)，通過(guò)建立主要成份、大類(lèi)成份的含量測(cè)定及指紋或特征圖譜等質(zhì)控項(xiàng)目，充分表征提取物及制劑質(zhì)量，保證不同批次提取物及制劑質(zhì)量均一穩(wěn)定。

       對(duì)于劑型的選擇，要求科學(xué)合理。草案明確提出：在對(duì)藥物生產(chǎn)工藝、理化性質(zhì)、傳統(tǒng)用藥方式、生物學(xué)特性、劑型特點(diǎn)、臨床用藥的安全性、患者用藥依從性等方面綜合分析的基礎(chǔ)上合理選擇劑型和給藥途徑。能選擇口服給藥的不選擇注射給藥。

       對(duì)于研發(fā)樣品的批量提出具體要求：針對(duì)用于非臨床研究的藥品，應(yīng)該采用中試或中試以上規(guī)模的樣品；而對(duì)用于臨床研究的藥品，應(yīng)該采用生產(chǎn)規(guī)模的樣品。

       3.7-針對(duì)中藥改良型新藥，強(qiáng)調(diào)合理性和必要性

       草案第五章專(zhuān)門(mén)介紹了對(duì)中藥改良型新藥的監(jiān)管政策。

       開(kāi)發(fā)中藥改良型新藥的基本原則，草案要求：應(yīng)當(dāng)在已上市藥品的基礎(chǔ)上，基于對(duì)被改良藥品的客觀、科學(xué)、全面的認(rèn)識(shí)，針對(duì)被改良中藥存在的缺陷或者在臨床應(yīng)用過(guò)程中新發(fā)現(xiàn)的治療特點(diǎn)和潛力進(jìn)行研究。研制開(kāi)發(fā)兒童用改良型新藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)符合兒童生長(zhǎng)發(fā)育特征及用藥習(xí)慣。

       另外，中藥改良型新藥的臨床優(yōu)勢(shì)，必須有證據(jù)來(lái)佐證。中藥改良型新藥如果屬于改變給藥途徑或者改劑型的類(lèi)型，應(yīng)該合理和必要。

       3.8-同名同方藥的研發(fā)要求更明確

       自從2020版《藥品注冊(cè)管理辦法》頒布實(shí)施以來(lái)，中藥注冊(cè)分類(lèi)增加了同名同方藥。但是如何同？和誰(shuí)同？同到什么程度？行業(yè)莫衷一是。

       這份文件在第七章，專(zhuān)門(mén)介紹了針對(duì)中藥同名同方藥的注冊(cè)要求。要點(diǎn)介紹如下：

       同名同方藥開(kāi)發(fā)基本原則：申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)用于對(duì)照且與研制藥物同名同方的已上市中藥（以下簡(jiǎn)稱(chēng)對(duì)照同名同方藥）的臨床價(jià)值進(jìn)行評(píng)估。申請(qǐng)注冊(cè)的同名同方藥的安全性、有效性及質(zhì)量可控性應(yīng)當(dāng)不低于對(duì)照同名同方藥。

       同名同方藥對(duì)比研究要求：同名同方藥的研制，應(yīng)當(dāng)與對(duì)照同名同方藥在中藥材、中藥飲片、中間體、制劑等全過(guò)程質(zhì)量控制方面進(jìn)行比較研究。

       對(duì)照同名同方藥的選擇標(biāo)準(zhǔn)，基本明確。草案提到：申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)基于臨床價(jià)值評(píng)估結(jié)果選擇對(duì)照同名同方藥。對(duì)照同名同方藥應(yīng)當(dāng)具有安全性、有效性方面充分的證據(jù)，按藥品注冊(cè)管理要求開(kāi)展臨床試驗(yàn)后批準(zhǔn)上市的中藥、現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》收載的已上市中藥以及獲得過(guò)中藥保護(hù)品種證書(shū)的已上市中藥，一般可視作具有充分的安全性、有效性證據(jù)。

       臨床試驗(yàn)的要求：申請(qǐng)注冊(cè)的同名同方藥與對(duì)照同名同方藥需要通過(guò)臨床試驗(yàn)進(jìn)行比較的，至少需進(jìn)行確證性臨床試驗(yàn)。

       3.9-中藥上市后變更要求更具體

       盡管針對(duì)中藥上市后變更，已有相關(guān)指導(dǎo)原則來(lái)厘清問(wèn)題。然而，這份草案還是在第八章，對(duì)于這類(lèi)關(guān)鍵問(wèn)題進(jìn)行了補(bǔ)充規(guī)定。

       明確變更規(guī)格的要求：變更藥品規(guī)格應(yīng)當(dāng)遵循與處方藥味相對(duì)應(yīng)的原則以及與適用人群、用法用量、裝量規(guī)格相協(xié)調(diào)的原則。對(duì)于已有同品種上市的，所申請(qǐng)的規(guī)格一般應(yīng)當(dāng)與同品種上市規(guī)格一致。

       明確變更用法用量或增加適用人群范圍的要求：變更用法用量或增加適用人群范圍但不改變給藥途徑的，應(yīng)當(dāng)提供支持該項(xiàng)改變的非臨床安全性研究資料，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。如果想豁免臨床試驗(yàn)，需要積累扎實(shí)的人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)。

       明確替代或減去國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒 性藥味或處于瀕危狀態(tài)藥味的要求：替代或減去國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒 性藥味或處于瀕危狀態(tài)的藥味，應(yīng)當(dāng)基于處方中藥味組成及其功效，按相關(guān)技術(shù)要求開(kāi)展與原藥品進(jìn)行藥學(xué)、非臨床有效性和/或非臨床安全性的對(duì)比研究。

       將中藥復(fù)方制劑處方中按新藥批準(zhǔn)的提取物變更為自行提取的變更要求：中藥復(fù)方制劑處方中所含按新藥批準(zhǔn)的提取物由外購(gòu)變更為自行提取的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)研究資料，包括但不限于自行研究獲得的該提取物及該中藥復(fù)方制劑的藥學(xué)研究資料，提取物的非臨床有效性和安全性對(duì)比研究資料，以及該中藥復(fù)方制劑確證性臨床試驗(yàn)的對(duì)比研究資料。

       3.10-中藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的管理更規(guī)范

       在草案的第九章，對(duì)于中藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的地位和作用，進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定。要點(diǎn)如下：

       中藥質(zhì)控要堅(jiān)持整體質(zhì)量控制思想：支持運(yùn)用新技術(shù)、新方法探索建立用于中藥復(fù)方新藥的中間體、制劑質(zhì)量控制的指紋圖譜或特征圖譜、生物效應(yīng)檢測(cè)等。

       企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)與藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)系：根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及實(shí)際情況，上市許可持有人應(yīng)當(dāng)制定不低于藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并通過(guò)不斷修訂和完善其檢驗(yàn)項(xiàng)目、方法、限度范圍等，提高中藥制劑質(zhì)量。

       3.11-強(qiáng)調(diào)中藥上市后安全管理

       在草案中，針對(duì)中藥含有部分毒 性藥材或者毒 性飲片的情況，為了用藥安全，進(jìn)行了規(guī)定：應(yīng)當(dāng)在說(shuō)明書(shū)【成份】項(xiàng)下標(biāo)明處方中所含的毒 性中藥飲片名稱(chēng)，并在警示語(yǔ)中標(biāo)明制劑中含有該飲片：（一）處方中涉及《醫(yī)療用毒 性藥品管理辦法》中收載的毒 性藥材制成的中藥飲片（含有毒 性的炮制品）。（二）國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)認(rèn)為需要警示的其他中藥飲片。

       對(duì)于已上市中藥，規(guī)定：中藥說(shuō)明書(shū)【禁忌】、【不良反應(yīng)】、【注意事項(xiàng)】中任何一項(xiàng)在申請(qǐng)藥品再注冊(cè)時(shí)仍為“尚不明確”的，不予再注冊(cè)。任何中藥MAH看到這一條，都應(yīng)該警醒。國(guó)家遲遲不定稿下發(fā)這份文件，其實(shí)也是在給中藥MAH以準(zhǔn)備的時(shí)間。

       3.12-針對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的管理加強(qiáng)

       草案第八十三條提到：省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)向國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)提交醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑審批、備案情況的年度報(bào)告。國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)根據(jù)省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)提交的年度報(bào)告，將醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的審批、備案情況納入藥品審評(píng)年度報(bào)告。

       解析：如果想形成高質(zhì)量的真實(shí)世界數(shù)據(jù)和人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)，對(duì)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)的日常監(jiān)管必須加強(qiáng)。

       說(shuō)明：本文不構(gòu)成任何價(jià)值判斷和投資建議。

       參考資料

       1-NMPA官網(wǎng)資料；

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。